Klinikai reumatológia a Spanyol Reumatológiai Társaság (SER) és a Mexikói Reumatológiai Főiskola (CMR) tudományos terjesztésének hivatalos szerve. A Reumatológiai Klinika eredeti kutatási cikkeket, vezércikkeket, áttekintéseket, klinikai eseteket és képeket tesz közzé. A publikált tanulmányok főként klinikai és epidemiológiai, de alapkutatások is.

Indexelve:

Index Medicus/MEDLINE, Scopus, ESCI (Emerging Sources Citation Index), IBECS, IME, CINAHL

Kövess minket:

A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

által

A glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás (OIGC) a posztmenopauzás után a második leggyakoribb oka az oszteoporózisnak, és a másodlagos osteoporosis első oka, és a gyógyszer által kiváltott osteoporosis paradigmájának számít. A csigolyatörések szintén a krónikus glükokortikoid (GC) alkalmazásának leggyakoribb következményei, és ezen betegek 30-50% -ánál lehet törés, 1 bár a csigolyatöréseknek csak egyharmada tüneti. Ezenkívül a GC-k széles körben alkalmazhatók és bizonyítottan hatékonyak számos betegségben, és nem meglepő, hogy a reumatológusok számára az OIGC gyakori klinikai problémává vált, mivel a rheumatoid arthritis és a polymyalgia rheumatica azok a betegségek, amelyek leggyakrabban társulnak a GC használatához, csak a légzőszervi megbetegedések, például krónikus obstruktív tüdőbetegség és asztma után 3 .

Megpróbáljuk áttekinteni az OIGC patogenezisének legfrissebb aspektusait, és hogyan lehet megközelíteni a megelőzés és a kezelés klinikai szemszögéből.

Az OIGC etiopatogenezise

A CIGO etiopatogenezise multifaktoriális, és szisztémás hatásokat és helyi csonthatásokat tartalmaz (1. ábra). A nemi hormonok csökkentésével és a fokozott esésekre hajlamosító myopathia kialakulásával járó GC ismert hatásain túlmenően az OIGC patogenezisét hagyományosan a másodlagos hyperparathyreoidizmus okozta csontvesztés növekedésének magyarázzák, amely a GC-k hatására következik be, ami csökkenti a bél kalcium felszívódását és növeli a vizeletürítést.

1. ábra A glükokortikoidok által kiváltott osteoporosis patogenezise. PTH: paratirin; RANKL: nukleáris faktor kappa-B aktivátor receptor ligandum; DV: D-vitamin (adaptálva: Rubin et al. 4)

És bár nem kizárt, hogy a GC a parathyrin (PTH) szekréciójának dinamikájára gyakorolhat funkcionális hatást (a folyamatos vagy tonikus felszabadulás csökkenésével pulzálhatóbbá vagy ciklikusabbá válik), a klinikai jellegű különbségek a törés különböző helye), densitometrikus (a trabecularis és a corticalis csont eltérő részvételével) és hisztomorfometrikus (a csontforgalom különböző változásaival) az elsődleges hyperparathyreosisban és a kortikoszteroidokban kialakult osteoporosis között, amellett, hogy nem találták a PTH szérum következetes növekedését GC-vel kezelt betegeknél megkérdőjelezték, hogy a hyperparathyreosis a fő patogenetikai mechanizmus a kortikoszteroid osteoporosisban. Másrészt a PTH nemrégiben bizonyított hatékonysága az OIGC kezelésében nem szűnik meg paradoxonnak lenni, ha fő termelő mechanizmusa ennek a hormonnak a feleslege lenne 4 .

Mindezek, a CIGO-ban szenvedő betegek biopsziáinak hisztomorfometriai eredményeivel együtt, ahol a látható a trabekuláris csont túlsúlyos állapota, a csontképződési paraméterek csökkenésével, Manolagas és mtsai 5 azt javasolták, hogy a tény még jelentősebb a CIGO patogenezisében oszteoblasztos diszfunkció, amely a csontképződés csökkenését eredményezi, a csont átalakulási résének hiányos kitöltésével.

A GC-k közvetlen hatással vannak a csontsejtekre: oszteoblasztokra, oszteocitákra és oszteoklasztokra (2. ábra) 6. Az oszteoblasztokban számuk és funkciójuk csökkenését, valamint apoptózisuk növekedését okozzák, ennek következtében csökken a csontképződés. Az apoptózis az oszteocitákban is növekszik, a mikrobák károsodásának javulása csökken. A GC-k az oszteoklasztogenezis fokozásával is hatnak, és ezt a hatást - legalábbis részben - az oszteoblaszton keresztül hajtják végre, mivel növelik a kappa-B nukleáris faktor (RANKL) aktivátorának receptor ligandumának expresszióját és csökkentik az osteoprotegerin ( OPG) a RANKL/OPG arány növekedésével, ami az os-teoklasztok és a reszorpción áteső csontfelület növekedését okozza 5 .

2. ábra A glükokortikoidok közvetlen hatása a csontsejtekre. (Mazzioti és mtsai 6.-ból adaptálva.)

A CIGO ezért két fázisban következne be (1. ábra): egy gyors kezdeti, a csontreszorpció növekedésével, amelyet korábban a másodlagos hyperparathyreosis elmélete és a legújabb tudományos bizonyítékok után a GC OPG-vel kifejtett elmélete magyaráz. RANKL rendszer, és egy másik lassabb és progresszív szakasz, amelyben a csontképződés csökkenése dominál, és ami végső soron az OIGC fő jellemzője.

A fent említett közvetlen hatások mellett a GC-k működését a csontnövekedési faktorok és transzportfehérjeik változásai, többek között az inzulinszerű 1-es növekedési faktor (IGF-1) alacsonyabb termelése, a növekedési faktort transzformáló béta (TGFβ) közvetíti. és a fibroblaszt növekedési faktor (FGF-2), ezáltal hozzájárulva a csontképződés csökkenéséhez 8 .

Ezenkívül az alapbetegség által termelt gyulladáscsökkentő citokinek, amelyek ellen GC-ket alkalmaznak, hozzájárulhatnak és/vagy fenntarthatják az általuk termelt csontvesztést. Így az interleukin (IL) 1β és a tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) képes modulálni a 11-β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (egy enzim, amely az inaktív kortizon aktív kortizollá való átalakulását szabályozza) izoenzimjeit, ezáltal növelve a sejtek érzékenységét a GC-koncentrációkra és hatása fokozott 6,8 .

Az oszteoporózis és a törés kockázata glükokortikoidokat kapó betegben

A legtöbb GC-t szedő ember elveszíti a csontját, amint az a legutóbbi prospektív adatok elemzéséből kitűnik, a klinikai vizsgálatokban a placebo csoportok eredményei alapján. A csonttömeg csökkenése a kezelés első 3-6 hónapjában kifejezettebb és főleg a trabecularis csontot érinti. Klinikai szempontból az első dolog, amelyet a GC kezelés alatt álló páciens értékelésekor figyelembe veszünk, az az, hogy ismerjük a szteroid terápia dózisát vagy időtartamát, amelyet kockázatosnak tartunk az oszteoporózis kialakulása szempontjából.

A csontvesztés az adagtól és a kezelés időtartamától függ, 10 de úgy tűnik, hogy nincs biztonságos adag. Az Egyesült Királyságban az Általános Gyakorlatok Kutatási Adatbázisából nyert retrospektív tanulmány 240 000 kortikoszteroidot szedő beteget azonosított. A törés relatív kockázata mind a gerincben, mind a csípőben dózisfüggő módon nőtt a kontroll populációhoz képest, már napi 2,5-7,5 mg prednizolon dózisokkal 11. 12 Úgy gondolják, hogy azoknál a betegeknél, akik 3 hónapnál hosszabb ideig 5 mg/nap prednizonnal (vagy ennek megfelelővel) kezeltek, nagyobb a törés kockázata. Másrészről egy nemrégiben készült metaanalízis során mind a jelenlegi, mind a korábbi kortikoszteroidokkal végzett kezelés kimutatta, hogy előre jelzi a törés kockázatát, függetlenül a csont ásványi sűrűségének (BMD) értékétől és attól, hogy voltak-e korábbi törések 13 .

A törés kockázata növekszik a felhalmozott dózissal, de a GC kezelés leállításakor a törések kockázata ugyanúgy csökken, függetlenül az elért teljes dózistól. Hasonlóképpen, a napi dózis még szűkebben befolyásolja a törés kockázatát, mint a kumulatív dózis 14 .

Az orálisan beadott GC által előidézett csontvesztés arányos a gyulladáscsökkentő hatásával, és a másnapi adagolás nem jelent semmilyen előnyt a csont számára. A belélegzett GC a csonttömeg enyhe csökkenésével hozható összefüggésbe, és a törés kockázatát tekintve a különböző vizsgálatok ellentmondásos eredményeket adnak, valószínűleg az alapbetegség hatásai, az alkalmazott kortikoszteroidok erősségének és dózisának különbségei, valamint az időszakos használat miatt orális szteroidok 16-18 .

Az OIGC megelőzése és kezelése

Az OIGC-ben a csontvesztés gyorsan bekövetkezik, különösen az első 3-6 hónapban. Klinikai szempontból az optimális lenne a szteroidkezelést kezdő betegek elsődleges megelőzése. Azonban azoknál a betegeknél, akik kortikoszteroidokat használnak egy ideje, a kezelés a csonttömeg stabilizálását és/vagy növelését, valamint a törés kockázatának csökkentését szolgálná. A különféle irányelvek és ajánlások 12, 22–27 elfogadják a stratégiát: „soha nem késő és soha nem késő kezelni” 26. A megelőzés az OIGC-ben költséghatékony 28, mivel a kezelés a GC-nek való kitettség időszakára korlátozódhat, a törés kockázata nagyobb, és a törés nagyon hamar bekövetkezhet.

A terápiás megközelítés általános intézkedések sorozatával kezdődik, például a lehető legalacsonyabb szteroiddózissal történő kezeléssel és a testmozgással, valamint a nátriumkorlátozás és a tiazidok alkalmazásának mérlegelésével, ha a hiperkalciuria> 4 mg/testtömeg-kg. Az alkalmazott különböző farmakológiai kezelések megpróbálják befolyásolni az OIGC különböző patogén mechanizmusait (1. ábra).

Kalcium- és D-vitamin-kiegészítők

A GC kalcium-anyagcserére gyakorolt ​​hatásai ellen úgynevezett D 4 -vitaminellenes hatásként ajánlatos 1500 mg/nap kalciummal kiegészíteni, és megállapítják a D-vitaminnal való kiegészítés szükségességét, általában a dózis individualizálásával. Kalciummal és D-vitaminnal végzett vizsgálatok önmagában kalciummal vagy placebóval összehasonlítva azt mutatják, hogy lassítják, de nem állítják meg a szteroidok által kiváltott csontvesztést, és nincsenek meggyőző adatok a törések előfordulásának csökkentésében mutatott hatékonyságukról .

D-vitamin analógok

A kalcitriol és az alfacalcidiol aktív metabolitjai az OIGC 31,32-ben előforduló úgynevezett D-hormonhiányos szindrómára hatnának, amelynek megjelenéséhez az alapbetegség okozta gyulladás is hozzájárul. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy a GC-k csökkentik a D-vitamin receptorok expresszióját és megváltoztatják működését, megakadályozva ezzel a kalcitriol hatását a célszervekben. Továbbá az alapbetegség által termelt citokinek, amelyek ugyanúgy hatnak, hozzájárulnak e szindróma kialakulásához. .

Egy nemrégiben készült metaanalízis során a klinikai vizsgálatokban az OIGC megelőzésére és kezelésére használt 33 aktív D-vitamin-analóg hatékonyabban őrizte meg a BMD-t, mint a csak kalcium és D 3 -vitamin szokásos kiegészítésével végzett kezelés, és hatékonyságot is mutatott a csigolyatörés. Ugyanaz a metaanalízis azonban azt találta, hogy a biszfoszfonátokkal összehasonlítva a D-vitamin-analógok alacsonyabb hatékonyságot mutatnak. Használatuk a calcaemia és a calciuria szoros monitorozását is megkívánja, ami miatt a biszfoszfonátok mögött második kezelési lehetőségnek tekintik őket 26,27 .

Egy másik patogenetikus lépés, amelyre ésszerű lenne cselekedni, a GC-k korai csontfelszívódásra gyakorolt ​​hatásának módosítása, amely indokolja az antiresorptív terápiák, például a biszfoszfonátok alkalmazását. Humán oszteoblasztokkal végzett vizsgálatokban a dexametazon dózistól és időfüggő módon gátolta az OPG expressziót és fokozta a RANKL expressziót. Hasonlóképpen, a biszfoszfonátok csökkentik a GANK 35 által indukált RANKL expressziót. Az orális biszfoszfonát-etidronát, alendronát és risedronát különböző vizsgálatokban kimutatták hatékonyságukat a csigolyatörések előfordulását csökkentő OIGC megelőzésében, 36-39 és 37,40,41 kezelésében, általában már a kezelés első évében. Az eredmények szembetűnőbbek voltak a posztmenopauzás nőknél, de a férfiak és a premenopauzás nők is részesültek előnyben.

A legújabb vizsgálatok parenterális biszfoszfonátokat használtak. A 3 havonta beadott ciklikus intravénás pamidronát hatásosnak bizonyult, a BMD 42 növekedésével, 2 mg ciklusos intravénás ibandronát 3 havonta 3 éven át történő alkalmazása hatékonyságot mutatott a csigolyatörések előfordulásának csökkentésében az analóghoz képest. D-vitamin alfacalcidiol 43. A közelmúltban az alendronát szintén hatékonyabbnak bizonyult az alfacalcidiolnál a BMD növelésében és a morfometrikus csigolyatörés csökkentésében egy OIGC prevenciós tanulmányban 44 .

A kortikoszteroidok által termelt nemi hormonok csökkenése alapján kipróbálták a hormonkezelést, de a rendelkezésre álló bizonyítékok 2 tanulmányra korlátozódnak, az egyiket ösztrogénekkel kezelt, reumatoid artritiszben szenvedő, posztmenopauzában szenvedő nőknél végezték 45, egy másik pedig asztmás és hypogonadismusban szenvedő férfiaknál. tesztoszteron 46, amelyben a hormonterápia hatékony volt és a BMD növekedett. A WHI-tanulmány eredményeit követően a hormonterápia alkalmazása még vitatottabb, de továbbra is szerepet játszik a hipogonadizmusban szenvedő betegeknél. Másrészt a szelektív ösztrogénreceptor modulokat (SERM) még nem értékelték véglegesen az OIGC-n.

Osteoporosisban, amelynek kórokozó mechanizmusában a csontképződés csökkenése dominál, az új, elérhető csontképző gyógyszer, a teriparatid kulcsszerepet játszhat. Egy ösztrogénnel és prednizonnal kezelt, reumás ízületi gyulladásban szenvedő posztmenopauzás nőknél végzett 47 vizsgálatban a teriparatiddal végzett napi kezelés növelte a gerincvelő BMD-t, amely a PTH abbahagyása után is fennmaradt. Ezt a vizsgálatot nem a törések elleni hatékonyság vizsgálatára tervezték.

Különböző molekulákat vizsgálnak (antiszklerosztin antitestek, K 2 vitamin, kalbindin-D28, CD40 ligandum), amelyek különböző patogén lépésekben új terápiás perspektívákat nyitnak meg az OIGC kezelésében. Különösen érdekes, fejlett fejlődése miatt, a denosumab, egy monoklonális antitest, amely képes interferálni a RANK-RANKL rendszer csontszignáljával, így hatékony antireszorptív terápia lehet az OIGC 49-ben. .

Az irányelvek általában támogatják az antioszteoporotikus kezelés korai megkezdését a GC 12,22-27-ben kezelt betegeknél (3. ábra). Felhívják a figyelmet arra, hogy a kezelést olyan betegeknél javallják, akik krónikus kezelésben részesülnek napi 5-7,5 mg-nál nagyobb prednizon (vagy ennek megfelelő) dózisban, és akiknek személyes kórtörténetében vannak törések vagy klinikai tényezők, amelyeknél nagy az osteoporosis kialakulásának kockázata, és alacsony kockázatú betegeknél klinikai osteoporosis, de T-score 12. Alacsony klinikai kockázatú és> 1-es T-pontszámú betegeknél a densitometriás monitorozás ajánlott, és a kezelést akkor kezdik meg, ha a csigolya BMD-je legalább 3-4% -kal csökken 1 év GC-vel.

3. ábra: Klinikai teljesítmény glükokortikoidok által kiváltott osteoporosisban (OIGC). RA: rheumatoid arthritis; BF IV: intravénás biszfoszfonátok; BMD: a csont ásványi sűrűsége; BMI: testtömeg-index; PTH: paratirin. (A Sambrook 26. oldalról adaptálva.)

Első vonalbeli kezelésként biszfoszfonátot (alendronátot és risedronátot, alternatívaként etidronátot vagy intravénás biszfoszfonátokat), másodlagos lehetőségként pedig D-vitamin-analógokat, a PTH-t kezelésként használhatunk kialakult oszteoporózis esetén, hormonális terápiát pedig néhány esetben hipogonadizmus esetén .

A biszfoszfonát kezeléssel kapcsolatos különleges óvintézkedéseket olyan premenopauzás nőknél, akik gyermeket szeretnének szülni, minden ajánlás megemlíti, a biszfoszfonátok hosszú felezési ideje és lehetséges teratogén károsodásai miatt.

Végül hangsúlyozni kell annak szükségességét, hogy a klinikusokat érzékenyítsük az OIGC problémájára. A legújabb tanulmányok 3 azt mutatták, hogy nagyon kevés, folyamatosan GC-vel kezelt beteg még mindig részesül valamilyen beavatkozásban, amelynek célja ezen gyógyszerek csontra gyakorolt ​​káros hatásának csökkentése. A GC által termelt csigolyatöréseknek csak egyharmada tüneti. Ezért az OIGC megelőzése riadó hozzáállást igényel a diagnosztizálásához és kezeléséhez.

La Paz Egyetemi Kórház. Reumatológiai Szolgálat. Paseo de la Castellana, 261. o.
28046 Madrid. Spanyolország.