SZERETNE TUDNI, HOGY VAN?

KÉPEK

Kattintson a képekre a nagyításhoz.

tetrodotoxin

Történelem

1894 júliusában Yoshizumi Tahara bemutatta a japán Gyógyszerész Társaságnak egy pufferhal petefészkeiből izolált mérget (1). Később, 1909-ben, igazolták ennek az anyagnak a jelenlétét a halak többségében, különösen a májban, de a bőrben és a belekben is. A hatvanas években meghatározták kémiai szerkezetét (1. ábra), és hívják Tetrodotoxin (TTX), a tengeri halak taxonómiai családjából származó név, amelyhez a pufferhal tartozik, Tetraodontidae (két).

Kezdetben a TTX jelenlétét kizárólag a pufferhalaknak tulajdonították. Azonban, miután 1964-ben véletlenül találtak egy kétéltű (kaliforniai gőte) az Egyesült Államokban (3), a toxint más szárazföldi és tengeri fajokban is izolálták, a varangyoktól, polipoktól, tengeri csillagoktól, rákoktól kezdve egyes fajokig. repülő halak (4).

A TTX eredete még mindig nem ismert. Kezdetben az volt a hipotézis, hogy a hal saját anyagcseréjének eredménye (ezért endogén), az utóbbi években azonban számos olyan felfedezést fedeztek fel, amelyek inkább az exogén eredet felé mutatnak:

  • A TTX-t termelő halakban többféle endoszimbiont funkciójú baktériumot írtak le, amelyek között van Pseudomonas, Vibrió baktérium, Bacilus, Actinomyces Y Aeromonas (5).

  • Kísérletek során, amelyek során a pufferhalakat különböző, magas vagy nulla TTX-tartalmú étrendnek tették ki, kiderült, hogy a hal kezdeti megszerzése a baktériumok lenyelésével történhet, és hogy a toxin mennyisége később a trofikus lánc. A halak annál mérgezőbbek, minél több TTX-et találnak étrendjükben, és toxicitásuk megszűnik, ha ettől mentes étrenden nevelik őket (6,7). Ezenkívül a toxin mennyisége a halakban az év fajtájától és évszakától függően változhat (8).

járványtan

Japán az az ország, ahol a legmagasabb a pufferhal-fogyasztás kultúrája, ezért a történelem során a legtöbb mérgezéses esetet mutatta be. Körülbelül 646 TTX-mérgezéses esetet írtak le az országban 1974 és 1983 között, ebből 179-en haltak meg. Becslések szerint évente 30–100 ember érintett, és a megkérdezett sorozattól függően a halálozás 7% és 50% között változik (4,13).

Mivel fogyasztása a hagyományos japán kultúra része, törvényeket dolgoztak ki a halászat és a fogyasztás ellenőrzésére és szabályozására. Jelenleg a mérgezések nagy részét előkészítés és otthoni fogyasztás, vagy a hal nem kereskedelmi területeken történő megszerzése okozza. Fogyasztás céljából történő kezelése Japánban annyira ellenőrzött, hogy csak szakképzett szakácsok végezhetik el, akik gondosan eltávolítják a (nagyobb toxintartalmú) hal zsigereit, és a legkevésbé érintett részeket nagyon vékony részekre vágják, hogy csökkentsék a toxin mennyiségét. az étkező elfogyaszthatja (4).

Jelenléte azonban az elmúlt évtizedekben átterjedt a Csendes-óceánra és a Földközi-tengerre, valószínűleg a vizek globális felmelegedése miatt, valamint a TTX-szennyezett fajok áthaladása mellett a Vörös-tengertől a Szuezi-csatornán át a Földközi-tengerre (9). Ezek a helyzetek mérgezéses esetekhez vezettek a Földközi-tenger keleti részén és Spanyolország déli részén (10,11). Az elmúlt három évtizedben több mint 400 TTX-mérgezés történt Japánon kívül, amelyet az egész világon elosztottak: Ázsia (Kína, Tajvan, Banglades), Afrika (Madagaszkár), Amerika (Hawaii, Egyesült Államok, Brazília), Európa (Spanyolország, Görögország) és Óceánia (Ausztrália, Új-Zéland) (8).

Klinika (tünetek)

A tetrodotoxin az egyik leghatékonyabb neurotoxin a leírtak közül, körülbelül 1200-szor mérgezőbb az emberre, mint a cianid (8). Ez egy toxin, amely stabil a vízben, a főzésben és bármilyen más ételkészítési folyamatban.

Úgy működik, hogy blokkolja a nátriumcsatornákat a sejtmembrán szintjén, és ezáltal csökkenti a sejtek ingerlékenységét, elsősorban a szív myocytáját, a vázizomzatát, valamint a központi és perifériás idegrendszert érinti (12).

Az állapot súlyosságát, a megjelenő tünetektől függően, Fukuda és Tani állapította meg 1941-ben (13):

• 1. osztály: Neuromuszkuláris érintettség (perioralis paresztézia, fejfájás, izzadás, miózis) és mérsékelt gyomor-bélrendszeri tünetek (émelygés, hányás, hipersaliváció, hasmenés, hasi fájdalom, bél hipermotilitás és esetenként hematemesis).

• 2. fokozat: Törzset és végtagokat érintő paresztéziák, ataxia, koordinációhiány, korai motoros bénulás.

• 3. évfolyam: Fokozott neuromuszkuláris tünetek (dysarthria, dysphagia, letargia, koordinációhiány, arcbénulás, izom-fasciculációk), kardiovaszkuláris/pulmonális tünetek (hipo- vagy hipertónia, szívritmuszavarok, dyspnoe), dermatológiai tünetek (exfoliatív dermatitis, petechia).

• 4. fokozat: eszméletvesztés, légzésleállás, szívmegállás, súlyos hipotenzió, sokk.

A Japánban emberi fogyasztásra alkalmas határérték 2 mg ekvivalens TTX/kg. Az elegendő mennyiségű toxint tartalmazó étel bevitele után a tünetek 30 perc és 6 óra között jelentkeznek, és a legtöbb esetben a bevétel után 24 órával csökkennek vagy eltűnnek, bár néhány nap a gyógyulás befejezéséig.

A halál a legsúlyosabb esetekben légzési vagy szívmegállás miatt következik be, és nagyobb toxinbevitel esetén néhány percen belül megjelenhet (5).

Diagnózis

Klinikai gyanún és a közelmúltbeli múltbeli pufferhal-fogyasztáson alapul. Vannak módszerek a diagnosztikai megerősítésre a TTX kimutatásával akár a halakban, akár a páciens vizeletében vagy szérumában HPLC (nagy teljesítményű folyadékkromatográfia) alkalmazásával, az első 24 óra vizelete a legérzékenyebb módszer a toxin kimutatására ( 14).

Kezelés

Nincs ellenszere, és a fő követendő intézkedések jelenleg a gyomormosás és az aktív szén használata abban az esetben, ha a beteg a hal elfogyasztása után az első 30 percben megérkezik, valamint az életet támogató intézkedések előrehaladott és súlyos esetekben. A tünetek megállapítását követően azonban számos tanulmány készül egy érvényes terápia keresésére.

Antikolinészterázokkal, például neosztigminnel vagy edrofóniummal történő kezelést évek óta alkalmazzák, ellentmondásos eredménnyel, és jelenleg nincs elegendő bizonyíték arra, hogy tanácsot adjon ezekben az esetekben (15). Hasonlóképpen, monokolonális anti-TTX antitesteket fejlesztettek ki, amelyeket jelenleg egereken tanulmányoznak, és intravénásan adják be 10–15 perccel a TTX orális expozíciója után, és amelyekről kimutatták, hogy megakadályozzák a toxinnal mesterségesen kitett állat pusztulását. minden esetben, bár eddig embert nem végeztek (16). Más munkacsoportok szintetizáltak egy kísérleti vakcinát a TTX ellen, amely egy évig tartó hatással elérte a tünetek hiányát a toxin intraperitoneális injekciója után egerekben (17).

Megelőzés

Mivel a toxin színtelen, ellenáll a mosásnak és a főzésnek, a mérgezés megelőzésének egyetlen módja az, ha elkerüljük azon állatfajok fogyasztását, amelyekben a toxint eddig izolálták.

Új perspektívák: a TTX mint fájdalomkezelés:

Figyelembe véve, hogy ez egy toxin, amely nagymértékben képes blokkolni a nátriumcsatornákat, több kísérletet is végeztek, amelyeknek köszönhetően a sejteket a TTX-re adott válaszuk alapján osztályozni lehetett: TTX érzékeny vagy ellenálló.

Az idegrendszer sejtnátriumcsatornáinak expressziójában bekövetkezett változást figyeltek meg egyes krónikus fájdalommal küzdő betegeknél, amelyekről kiderült, hogy érzékenyek a TTX-re. Így a toxint számos klinikai vizsgálatban nagyon alacsony dózisban alkalmazták intramuszkuláris vagy szubkután injekciókban, mint erős fájdalomcsillapító terápiát.

Ban,-ben 2. ábra Bemutatjuk a TTX hatásmechanizmusának sémáját az érzékszervi neuronokban a neuropátiás fájdalom folyamata során. A TTX ezen idegsejtek nátriumcsatornáinak blokkolásával megakadályozná azok méhen kívüli aktiválódását, így csökkentené a gerjesztést és a neurotranszmitterek mennyiségét, amelyet a következő idegsejtbe és vele együtt küldene, csökkentve a fájdalomjelet.

Kimutatták, hogy nincs hatása akut fájdalomra, azonban ígéretes eredmények vannak a krónikus fájdalom gyulladásos jellemzők kezelésében. Számos klinikai vizsgálatot végeztek rákos betegekkel, amelyek jó tolerancia és hatás (a fájdalom stabil hiánya) eredményeit szolgáltatták, bár ez csak 50% -ban működött, anélkül, hogy megtalálták volna az okát (18).

A leveles halak fogyasztásának kockázata:

A tetrodotoxin nem kizárólag a pufferhalakra vonatkozik, ahogy azt már évekkel ezelőtt hitték, és nem maga a hal termeli, miután felfedezte, hogy forrása exogén, a toxintermelő endoszimbiont baktériumok és a trofikus lánc révén szennyeződik.

Az olyan helyzetek, mint az éghajlatváltozás és a tengeri útvonalak a kereskedelmi útvonalak javítása érdekében, valamint a globalizáció elősegítették azt a tényt, hogy az elmúlt években TTX-mérgezés eseteit írták le, bár elszigetelten, az egész világon.

Jelenleg a mérgezési esetek főként a nem ellenőrzött fogyasztáshoz és a legális kereskedelmi csatornákon kívüli beszerzéshez kapcsolódnak, mivel mind fogyasztását, mind elkészítését világszerte ellenőrzik és szabályozzák.

A toxint az ember nem tudja kimutatni, és enyhe és súlyos tünetekkel jár, amelyek perceken belül halált okoznak. Az egyetlen módja annak elkerülése, ha nem fogyaszt ilyen típusú halat, vagy csak speciálisan erre előkészített helyeken folytatja.

Jelenleg nincs kezelés, a meghozandó intézkedések a kórházba történő gyors eljutás, az első tünetek megjelenésével.

A toxin széles körű ismerete miatt olyan vizsgálatokat folytatnak, amelyek hatását a krónikus fájdalom kezelésére ígéretes, bár meggyőző eredményekkel alkalmazzák.

Irodalomjegyzék és dokumentáció

1. Suehiro, M. A globefish toxin kémiai és orvosi tanulmányainak történeti áttekintése a második világháború előtt. Yakushigaku Zasshi 1994, 29, 428–434.

2. Tsuda K., Ikuma S., Kawamura M., Tachikawa R., Sakai K. Tetrodotoxin. VII. A tetrodotoxin és származékainak szerkezetéről. Chem. Pharm. Bika. 1964; 12: 1356-1374.

3. Mosher H.S, Fuhrman F.A, Buchwald H.D, Fischer, H.G. A Tarichatoxin-tetrodotoxin, egy erős neurotoxin. Science 1964, 144, 1100–1110.

4. Kémiai veszélyek. Panamerikai Egészségügyi Szervezet. Az Egészségügyi Világszervezet. Frissítve 2016. augusztus 8. Konzultált 2016.10.19. Elérhető: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=10849%3A2015-peligros-quimicos&catid=7678%3Ahaccp&Itemid=41432&lang=es

5. Bane V, Lehane M, Dikshit M, O'Riordan A, Furey A. Tetrodotoxin: kémia, toxicitás, forrás, eloszlás és detektálás. Toxinok (Bázel) 2014, 6, 693–755.

6. Wood S.A, Taylor D. I., McNabb P, Walker J, Adamson J, Craig C.S. Tetrodotoxin-koncentrációk Pleurobranchaea maculata-ban: Időbeli, térbeli és egyéni változékonyság Új-Zéland populációkból. Március Kábítószer, 2012, 10., 163–176.

7. Yu V.C, Yu P.H, Ho K.C, Lee F.W. Hong Kong-i tengeri pufferhalakból származó Takifugu niphobles-ből származó új tetrodotoxint termelő baktériumfaj, a Raoultella terrigena izolálása és azonosítása. Dr. Drugs 2011, 9, 2384–2396.

8. Lago J, Rodríguez LP, Blanco L, Vietes JM, Cabado AG. A tetrodotoxin, egy rendkívül erős tengeri neurotoxin: eloszlás, toxicitás, eredet és terápiás felhasználás. Kábítószer 2015. március, 6384-6406.

9. Silva M, Pratheepa V K, Botana L M, Vasconcelos V. Emergent Toxins in North Atlantic Temperate Waters: A Challenge for Monitoring Programs and Law. Toxinok (Bázel). 2015 márc. 7 (3): 859–885

10. Bentur Y, Ashkar J, Lurie Y, Levy Y, Azzam Z.S, Litmanovich M, Golik M, Gurevych B, Golani D, Eisenman A. Lessepsiai vándorlás és tetrodotoxin-mérgezés a Földközi-tenger keleti részén található Lagocephalus sceleratus miatt. Toxicon 2008, 52, 964–968.

11. Fernández-Ortega J.F, Morales-de los Santos J.M, Herrera-Gutiérrez M.E, Fernández-Sánchez V, Rodríguez Louro P, Rancaño A.A, Téllez-Andrade A. Seafood intoxication by tetrodotoxin: First case in Europe. J. Emerg. Med. 2010, 39, 612–617.

12. Denac H., Mevissen M., Scholtysik G. A feszültségtől függő nátriumcsatornák szerkezete, funkciója és farmakológiája. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000; 362: 453–479.

13. Fukuda A, Tani A. Puffermérgezések feljegyzései. Nippon Igaku Oyobi Kenko Hoken. 1941; 3528: 7-13.

14. O'Leary MA, Schneider JJ, Isbister GK. Nagy teljesítményű folyadékkromatográfia használata a tetrodotoxin mérésére mérgezett betegek szérumában és vizeletében. Toxikon. 2004; 44: 549-53.

15. Liu SH, Tseng CY, Lin CC. A neostigmin hatékony a pufferfish-hez kapcsolódó tetrodotoxin-mérgezésben? Clin Toxicol (Phila) 2015; 53:13.