LEÍRÁS
A tamoxifen a szelektív ösztrogénreceptor modulárisok (SERM vagy SERM) nevű gyógyszerosztály prototípusa, amelyek egyidejűleg ösztrogén és antiösztrogén hatással vannak a különböző típusú szövetekre. A tamoxifen kémiai szerkezete hasonló a dietil-stilbestroléhoz, de a tamoxifen rendelkezik egy melléklánccal, amely antiösztrogén hatását adja. A tamoxifen szintén hasonlít a klomifénhez, amely egy másik antiösztrogén.
A tamoxifent első sorban az emlőrák kezelésére használják férfiaknál és posztmenopauzás nőknél egyaránt. Metasztatikus emlőrákban szenvedő premenopauzás nőknél a tamoxifen-kezelés alternatívája lehet a mell műtéti eltávolításának. Az ösztrogénreceptor-pozitív tumorokban (ER-pozitív daganatok) szenvedő betegek profitálhatnak a legjobban ebből a gyógyszerből. A tamoxifen ER-negatív emlődaganatokra gyakorolt hatását még vizsgálják.
A tamoxifen kiegészítő kezelésként javallt emlőrákos posztmenopauzás nőknél teljes mastectomia, részleges mastectomia, axilláris disszekció és besugárzás után. A tamoxifen és más gyógyszerek kombinált terápiájának előnyeit még vizsgálják
Kimutatták, hogy a tamoxifen csökkenti az emlőrák előfordulását azoknál a nőknél, akiknek nagy a kockázata az ilyen típusú daganatok kialakulásának. Jelenleg egy nagy klinikai vizsgálat (STAR tanulmány) összehasonlítja a tamoxifen és a raloxifen hatásait egy nagy populációs csoportban
A tamoxifen egyéb potenciálisan előnyös klinikai hatásai a koleszterinszint csökkentése, a szívinfarktusok és az oszteoporózis csökkentése.
A cselekvés mechanizmusa: A tamoxifen agonista és antagonista tulajdonságokkal rendelkezik az ösztrogén receptorokon (ER). A tamoxifen kötődik ezekhez a receptorokhoz, konformációs változást vált ki rajtuk. Ennek következtében az ezen receptoroktól függő gének expressziója blokkolt vagy megváltozott. A végeredmény a DNS-polimeráz aktivitás csökkenése, a timidin felhasználásának romlása, az ösztradiol felvételének blokkolása és csökkent ösztrogén válasz. A tamoxifen aktivitásának legnagyobb része akkor figyelhető meg, amikor a tumorsejt a ciklus G-2 fázisában van, és a tamoxifen citosztatikusként viselkedik.
Ezenkívül a tamoxifen más hatásokat is mutat: a tamoxifen csökkenti az 1-es típusú inzulinszerű növekedési faktor szintjét, amely faktor serkenti a daganatos sejtek szaporodását és indukálja a transzformáló növekedési faktor (TGF-b) szekrécióját, amely tényező hat mint a tumorsejtek növekedésének gátlója. Ösztrogén hatása miatt a tamoxifen felhasználható ovuláció kiváltására anovulációs nőknél. Végül a tamoxifen serkenti a gonadotropin-felszabadító hormon hipotalamikus termelését, ami viszont befolyásolja az agyalapi mirigy által kiváltott más hormonok szekrécióját. Mindezek a petefészkekre gyakorolt hatások ovulációt váltanak ki
JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA
Az emlőrák kezelése:
- Felnőtt nők 20pїЅ40 mg/nap orálisan, két adagban/nap. Az ER-pozitív emlődaganatokban szenvedő, 5 éve kezelt nőknél nagyobb a halálozás csökkenése és a kiújulás kisebb, mint azoknál, akiket rövidebb ideig kezeltek. Nincs bizonyíték arra, hogy a 20 mg/nap dózisok hatékonyabbak lennének. Az ER-pozitív melldaganatokban szenvedő nők további előnyöket tapasztalhatnak a tamoxifen és kemoterápia kombinált kezelésében. Hasonlóképpen, az adjuvánsként alkalmazott tamoxifen csökkenti az ellenoldali melldaganat kockázatát
Metasztatikus emlőrák kezelése férfiaknál és posztmenopauzás nőknél:
- Felnőttek: 20 pїЅ40 mg/nap orálisan, napi két adagra osztva.
Duct carcinoma in situ mastectomia és sugárkezelés után az invazív tumor kockázatának csökkentése érdekében:
- Felnőtt nők: 20 mg naponta egyszer, 5 éven át (ennek a kezelésnek a hatékonyságát bizonyította az NSABP B-24 vizsgálat, amelyben a tamoxifen az invazív emlőrák előfordulását 43% -kal csökkentette a kontrollokhoz viszonyítva
A melldaganatok megelőzése kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél: (ezek: az emlőrák családtörténete; 2 vagy több jóindulatú biopszia és az atipikus hiperplázia megállapításai):
- 35 éves és idősebb felnőtt nők: 20 mg naponta egyszer, 5 éven át
Malignus melanoma kezelés: (a jelölést az ügynökségek nem hagyják jóvá)
Felnőttek: Különféle 10-20 mg-os adagokat alkalmaznak karmustinnal, dakarbazinnal és ciszplatinnal kombinálva.
Malignus glioma kezelés: (a jelölést az ügynökségek nem hagyják jóvá)
- Felnőttek; Nőknél naponta kétszer 20-80 mg, férfiaknál naponta kétszer 100 mg-os adagokat alkalmaztak glioblastoma és astrocytoma kezelésére [8]
Meddőség kezelése: (a jelölést az ügynökségek nem hagyják jóvá)
- Felnőttek: 5x40 mg naponta kétszer, 4 napig
A maltalgia kezelése gynecomastia-ban szenvedő nőknél vagy férfiaknál: (a jelölést az ügynökségek nem hagyják jóvá)
- Felnőttek: 10 mg naponta egyszer, 4 hónapig
A menopauza utáni osteoporosis kezelése: (a jelölést az ügynökségek nem hagyják jóvá
- Felnőttek: 10 mg naponta kétszer, 2 évig
A tamoxifen étellel vagy itallal adható, ha gyomorirritáció jelentkezik.
ELLENJAVALLATOK ÉS FIGYELMEZTETÉSEK
Mint más ösztrogéneknél, a tamoxifen-kezelés során a thromboemboliás események, köztük a mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) fokozott kockázatára van bizonyíték. Ha más kemoterápiás gyógyszereket is alkalmaznak, a kockázat növekedhet. Ezért a tamoxifen ellenjavallt olyan nőknél, akik warfarin alapú antikoaguláns terápiát igényelnek, vagy olyan nőknél, akiknek kórtörténetében trombózis vagy tüdőembólia szerepel.
A tamoxifen a D kategóriába tartozik a terhesség szempontjából. Ez a gyógyszer ellenjavallt terhes nőknél a terhesség első négy hónapjában. Teratogenezis, a reproduktív szerv magzati rendellenességeivel, magzati halálral, spontán vetélésekkel és hüvelyi vérzéssel kapcsolatos esetekről számoltak be a nőknél, akiket a terhesség első hónapjaiban tamoxifennel érintkeztek.
Nem ismert, hogy a tamoxifen kiválasztódik-e az anyatejbe. Tekintettel a csecsemőre gyakorolt potenciális kockázatra, ajánlott a szoptatás helyett alternatív ételeket használni.
A tamoxifent körültekintően kell alkalmazni csontvelő depresszióban (pl. Neutropenia, leukopenia vagy thrombocytopenia) szenvedő betegeknél. Ezenkívül a tamoxifennel kezelt betegeknél rendszeres vérvizsgálat, beleértve a vérlemezkeszámot is ajánlott.
Súlyos hiperlipoproteinémiákról és egyéb lipoprotein rendellenességekről számoltak be betegeknél, akiket krónikusan tamoxifennel kezeltek. A vér koleszterin- és liproteinszintjét periodikusan kell elvégezni.
Szürkehályogban vagy látászavarban szenvedő betegeknek óvatosan kell alkalmazniuk a tamoxifent. Ez a gyógyszer vizuális zavarokat okozhat, beleértve a szaruhártya változását, szürkehályogot és retinopathiát. Az NSABP P-1 emlőmegelőzési vizsgálat a szürkehályog enyhe növekedését állapította meg a tamoxifennel kezelt nőknél
Hypercalcaemiát figyeltek meg csontáttétes betegeknél a tamoxifen-kezelés megkezdésekor. Ha ez bekövetkezik, megfelelő intézkedéseket kell hozni, és ha a hiperkalcémia nagyon súlyos, a tamoxifen-kezelést abba kell hagyni.
KAPCSOLATOK
A tamoxifen jelentősen növelheti az antikoagulánsokkal, például warfarinnal kezelt betegek INR-értékét. Kóros vérzés, beleértve haememist, haematuriát, subduralis haematomát és intraokuláris vérzéseket jelentettek mindkét típusú gyógyszerrel kezelt egyéneknél. A tamoxifen hatása a stabil warfarin-terápiára csak a kezelés megkezdése után több héttel igazolható. Ezért megfelelő óvintézkedéseket kell tenni, és szükség esetén csökkenteni kell az antikoaguláns adagját.
Az aszpirin és az NSAID-k gátolják a thrombocyta-aggregációt, és fokozott vérzés lehetősége miatt óvatosan kell alkalmazni trombocitopéniában szenvedő betegeknél a tamoxifen-kezelés alatt. Egyéb gyógyszerek, amelyek növelhetik a vérzés előfordulását trombocitopéniás alanyokban, antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók és trombolitikumok.
A brómokriptin egyidejű alkalmazásakor a tamoxifen és a dezmetil-tamoxifen szokatlanul magas szérumszinteket figyeltek meg. A mindkét gyógyszert egyidejűleg kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell.
A tamoxifent és legfontosabb metabolitját, a 4-hidroxi-tamoxifent a citokróm P-450 3A4 izoenzim 3A4 metabolizálja. Bármely más szer, amely kölcsönhatásba lép vagy ezzel az izoenzimmel metabolizálódik, jelentősen gátolhatja a tamoxifen metabolizmusát. Többek között a következő gyógyszerek befolyásolhatják a tamoxifen metabolizmusát: antiretrovirális proteáz inhibitorok, ciklosporin, efavirenz, eritromicin, nevirapin, nifedipin és diltizem. Egyéb gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a tamoxifen hatékonyságát, antacidok, például ranitidin, cimetidin vagy ranitidin.
A benzodiazepinek szintén indukálhatják a tamoxifen metabolizmusát, vagy versenyezhetnek azzal.
Fokozott a tromboembólia kockázata, ha daganatellenes szereket tamoxifennel kombinálva alkalmaznak, mivel a tamoxifen gátolja a citokróm P450 oxidázok működését. Ezért olyan gyógyszerek, mint a ciklofoszfamid, az izofoszfamid, az etopozid, a paclitaxel és a vinca alkaloidok, amelyek aktiválásához oxidázfunkcióra van szükség, hatással lehetnek [1]. Ezért a tromboembóliás események fokozott kockázata, ha ezeket az antineoplasztikus szereket tamoxifennel kombinálva alkalmazzák.
Egy rifampinnal krónikusan kezelt egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a tamoxifen egyetlen dózisának beadása 86% -kal alacsonyabb tamoxifen AUC-t és 55% -kal alacsonyabb Cmax-ot eredményezett, mint azoknál az egyéneknél, akiket nem kezeltek antibiotikummal. Hasonlóképpen, a tamoxifen felezési ideje 118 óráról 68 órára csökkent rifampinnal kezelt egyéneknél. Bár a rifampin hatása a klinikai tamoxifen terápiára ismeretlen, feltételezhető, hogy csökken az antiösztrogén hatékonyság [2]. Valami hasonló előfordulhat tamoxifen és rifabutin vagy rifapentin egyidejű alkalmazásakor.
Az ösztrogénfüggő emlőrák kezelésében végzett II. Fázisú vizsgálatok alapján várható, hogy a melatonin hozzáadása a tamoxifen kezelésekhez farmakodinamikai mechanizmus révén fokozhatja a gyógyszer terápiás hatásait. Néhány előzetes klinikai tanulmány kimutatta, hogy a melatonin megváltoztathatja vagy növelheti más immunmoduláló vagy kemoterápiás gyógyszerek hatékonyságát. Van néhány farmakológiai jellegű bizonyíték is [3]. További vizsgálatokra van szükség ezen kölcsönhatások klinikai jelentőségének megerősítéséhez. A tamoxifennel vagy más kemoterápiás vagy immunológiai gyógyszerekkel kezelt alanyoknak kizárólag a szakember felügyelete mellett kell fogyasztaniuk a melatonint.
Nem ismert, hogy olyan fitoösztrogének, mint pl Fekete poloska hullám Cimicifuga racemosa, erősítik vagy zavarják a szelektív ösztrogénreceptor-módosítók, például tamoxifen terápiás aktivitását. Elméletileg ezek az interakciók előfordulhatnak. Jelenleg azonban nincs klinikai dokumentáció annak igazolására.
Elméletileg a szója izoflavonjai versenyezhetnek az ösztrogén receptorokat moduláló gyógyszerekkel. Ezért ezeknek az izoflavonoknak körültekintő alkalmazása ajánlott a tamoxifen-kezelésben részesülő betegeknél.
MELLÉKHATÁSOK
A tamoxifen-kezeléssel összefüggő mellékhatások általában enyheek és átmenetiek. Általában a dózis csökkentése elegendő a legsúlyosabb káros hatások enyhítésére. A menopauza típusú tünetek (hőhullámok, menstruációs tünetek, izzadás, hányinger stb.) Némi gyakorisággal jelentkeznek, de általában nem igénylik a kezelés leállítását. Ezeket a hatásokat az esetek 60-70% -ában figyelték meg. Hányinger/hányás enyhíthető antiemetikum beadásával.
Amenorrea, dysmenorrhoea, menstruációs rendellenességek, hüvelyi vérzés, hüvelyi váladékozás és irritáció is megfigyelhető volt, bár az adag csökkentése vagy a kezelés abbahagyása általában nem szükséges.
A méhrák előfordulásának növekedését figyelték meg azoknál a nőknél, akiket 5 évig kezeltek tamoxifennel, bár ez a növekedés csekély a kontrollokhoz képest. Az 50 évesnél idősebb nőknél nagyobb a méhrák lehetősége, és 20-40 mg/nap dózisokkal több mint 2 évig. Bár egy vizsgálatban, amelynek tamoxifen adagja 40 mg/nap volt 2pїЅ5 éven át, három májrákos esetet figyeltek meg [6], nem biztos, hogy ennek a gyógyszernek a használata növelheti-e ennek vagy más típusú ráknak a kockázatát.
A tamoxifen trombózist, tüdőembóliát vagy stroke-ot okozhat azáltal, hogy 10% -kal csökkenti az antithrombin III aktivitását és növeli a globulin mennyiségét. Az NSABP P-1 vizsgálatban a mélyvénás trombózis néhány esetéről számoltak be, olyan eseményekről, amelyek átlagosan 25 hónapos kezelés után következtek be (1 és 63 hónap közötti tartomány).
A csontvelő elnyomása ritka, de a tamoxifen-kezelés során vérszegénységről, leukopéniáról, neutropeniáról és thrombocytopeniáról számoltak be. Bizonyos esetekben a thrombocytaszámot 50 000 ~ 100 000/mm3 vagy annál kevesebb között figyelték meg az emlőrákban tamoxifennel kezelt nőknél. Néhány súlyos pancytopenia és neutropenia esetet is leírtak.
Megemelkedett májenzimek és bilirubidémia fordulhat elő, és kolesztázisról, hepatitisről, májelhalásról és más májműködési rendellenességekről számoltak be, amelyek bár nagyon ritkák, de végzetesek lehetnek. A hiperlipidémia, amely hipertrigliceridémiában nyilvánul meg, nagyon ritkán fordul elő, a hasnyálmirigy-gyulladás nagyon ritka.
Az emlőrákban szenvedő férfiak általában jól tolerálják a tamoxifent, bár szórványosan előfordulhat impotencia és csökkent libidó.
Egyéb, a betegek> 2% -ánál jelentkező mellékhatások közé tartozik a köhögés, a depresszió, az ödéma, a fáradtság, a mozgásszervi fájdalom és a kiütés. Ban ben
Az anafilaxiás típusú reakciók rendkívül ritkák. Azonban angioödémáról, multiform erythema, Stevens-Johnson szindrómáról és pemphigoid kiütésről számoltak be. Az alopecia, ha előfordul, reverzibilis és eltűnik a kezelés leállításakor
BEMUTATÁSOK
NOLVADEX 10 Comp. 10 mg NOLVADEX 20 Comp. 20 mg
TAMOXIFENO FUNK Comp. 10 mg TAMOXIFENO FUNK Comp. 20 mg