2020. február 26-án az NCI Team

her2-pozitív

Mellrákos sejtek erős HER2 amplifikációval (piros színnel), amelyek a nyirokcsomókra terjedtek.

A klinikai vizsgálatokban elért jó eredmények után két új kezelési lehetőség is megerősítést nyer az áttétes emlőrákban szenvedő nők számára. A vizsgálatok értékelték a tucatinib és a trastuzumab-deruxtecan (Enhertu) alkalmazását olyan nőknél, akik korábban olyan metasztatikus emlőrákban részesültek kezelésben, amely feleslegesen termeli a HER2 fehérjét (HER2-pozitív emlőrák).

Az egyik HER2CLIMB nevű vizsgálatban azok a nők, akik a trastuzumab (Herceptin) és a kapecitabin mellett tucatinibet is kaptak, általában hosszabb ideig éltek és a betegség progressziója nélkül éltek, mint azok a nők, akik csak trastuzumabot és kapecitabint (Xeloda) kaptak. A kezelés a vizsgálatban részt vevő nők számára is előnyös volt, akiknek rákja átterjedt az agyba, amely a betegek különösen nehezen kezelhető csoportja.

A trastuzumab-deruxtekánt egy kisebb, DESTINY-Breast01 nevű tanulmányban értékelték, és nem hasonlítottak össze közvetlenül egy másik kezeléssel. A vizsgálatban sok nőnél, akik trasztuzumab-deruxtekánt kaptak, a daganat zsugorodott, és az élet meghosszabbodott anélkül, hogy a rák súlyosbodna.

Valójában a DESTINY-Breast01 vizsgálat eredményei alapján az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) december 20-án bejelentette, hogy a trastuzumab-deruxtecan gyorsabban jóváhagyja HER2-pozitív emlőrákban szenvedő, előzetes kezelésben részesülő nők kezelését. Gyorsított jóváhagyás mellett a gyógyszer gyártójának (AstraZeneca) további vizsgálatokat kell lefolytatnia annak megerősítésére, hogy a betegek számára előnyös.

Mindkét klinikai vizsgálat eredményét december elején mutatták be a 2019-es emlőrák-szimpóziumon San Antonióban (SABCS), és egyidejűleg közzétették a New England Journal of Medicine-ben.

Tanulmányok kimutatták, hogy mindkét gyógyszer jelentős mellékhatásokkal is jár. Különösen a trasztuzumab-deruxtekán okozott tüdő mellékhatásokat, amelyek több halálhoz is vezettek. Ez a megállapítás arra késztette a tanulmány vezetőit, hogy hangsúlyozzák, hogy az orvosoknak gondosan figyelemmel kell kísérniük a tüdőbetegségben részesülő nőket, és megfelelő lépéseket kell tenniük annak kezelésére.

A trastuzumab-deruxtecan jóváhagyása során az FDA külön figyelmeztetést fogadott el az orvosok számára az interstitialis tüdőbetegségként ismert tüdő mellékhatások kockázatáról.

Mindkét vizsgálatban azok a nők vehettek részt, akiknek rákja átterjedt az agyban. Ez fontos - magyarázta Dr. Jesús Anampa, a mellrák kezelésének specialistája a New York-i Montefiore Orvosi Központban. Az emlőrákos klinikai vizsgálatok során gyakran kizárják azokat a nőket, akiknek rákja átterjedt az agyban, de a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők több mint 25% -ánál agyi áttétek alakulnak ki - mondta Dr. Anampa.

Különösen az agyi áttétekkel küzdő nőknél a tucatinibre vonatkozó eredmények "nagyon lenyűgözőek" - mondta. "Az eredmények nagyon izgalmasak".

Különböző gyógyszerek ugyanazon a webhelyen

A HER2-pozitív emlőrák általában gyorsan növekszik: a tumorsejtekben lévő felesleges HER2 fehérje táplálja a rák növekedését. Az 1990-es évek végén a trasztuzumab volt az első olyan célzott rákterápia, amelyet az FDA jóváhagyott, miután klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy javíthatja a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők túlélését.

Az idő múlásával más HER2-célzott terápiák jelentek meg, amelyeknek alternatív mechanizmusai voltak a HER2 aktivitásának megzavarására a rákos sejtekben. A trasztuzumab és a pertuzumab (Perjeta) olyan monoklonális antitestek, amelyek a rákos sejtek felszínén kötődnek a HER2 fehérjéhez, hogy megakadályozzák annak aktiválódását, vagy stimulálják az immunrendszert a HER2-t előállító sejtek elpusztítására.

Másrészt a tucatinib a tirozin-kináz inhibitorok (TKI) néven ismert gyógyszerek osztályába tartozik. Ezek a gyógyszerek kötődnek a HER2 fehérje azon részén, amely a sejtben található, hogy megakadályozzák a sejtet olyan jelek küldésében, amelyek elősegítik a sejtek szaporodását. A HER2-t célzó egyéb TKI-k a neratinib (Nerlynx) és a lapatinib (Tykerb).

Néhány TKI sok webhelyet céloz meg. A többi HER2-célzott gyógyszerhez képest azonban úgy tűnik, hogy a tucatinib viszonylag szelektíven kötődik a HER2-hez, vagyis kevésbé valószínű, hogy más fehérjékhez kötődik - magyarázta Dr. Stanley Lipkowitz, a nők rosszindulatú daganataival foglalkozó osztályának igazgatója az NCI Rákkutatás. Ez a szelektivitás korlátozza a más HER2-t célzó TKI-knél észlelt mellékhatások kockázatát, amelyek gátolják a többi célt - mondta Dr. Lipkowitz.

A trasztuzumab-deruxtekán az antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) nevű gyógyszerek csoportjába tartozik, amely monoklonális antitest kémiailag kapcsolódik egy sejtet elpusztító gyógyszerhez. Egy másik ADC, a trastuzumab-emtansin (Kadcyla) vagy a T-DM1 már a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák standard kezelése.

ADC-kben az antitest-komponens célzó eszközként szolgál, amely a gyógyszert rákos sejtekhez vezeti. Odaérve az ADC-t abba a cellába szállítják, ahol a rakomány felszabadul, ebben az esetben a kemoterápiás gyógyszer deruxtecan - magyarázta Dr. Ian Krop, a Dana-Farber Cancer Institute-tól, aki a DESTINY-Breast01 tanulmányt vezette.

A Deruxtecan egy olyan típusú kemoterápiás gyógyszer, amelyet topoizomeráz I inhibitornak neveznek - mondta Dr. Krop a SABCS-ben tartott sajtótájékoztatón, de sokkal hatásosabb, mint más ilyen típusú inhibitorok. Ezenkívül kiemelte, hogy a deruxtecan képes "beszivárogni a membránba", vagyis ha bejut a kiválasztott rákos sejtbe, elhagyhatja azt és elpusztíthatja a közeli rákos sejteket "függetlenül attól, hogy expresszálják-e a HER2-t".

A nők mindkét vizsgálatban (HER2CLIMB és DESTINY-Breast01) korábban legalább két kezelési sort és egyéb HER2-t célzó gyógyszereket (köztük trasztuzumabot, pertuzumabot és T-DM1) kaptak.

Ezen okok miatt mind a tucatinib, mind a trastuzumab-deruxtecan fontos igényt elégíthet ki - mondta Dr. Lipkowitz, mert a HER2-pozitív metasztatikus emlőrák esetében nincs bizonyított harmadik vonalbeli kezelés.

A tukatinib javítja a progresszió nélküli túlélést

A tukatinibet e két vizsgálat közül a nagyobbikban értékelték. Több mint 600 résztvevőt randomizáltak egy általánosan használt harmadik vonalbeli kezelésbe, a kemoterápiás gyógyszer kapecitabinba és trasztuzumabba egy placebo mellett, vagy a kapecitabin trasztuzumabbal és tucatinib-kezelésbe.

A tucatinib csoportba tartozó nők valamivel több mint 2 hónappal tovább éltek anélkül, hogy rákuk súlyosbodott volna (átlagosan 7,8 hónap volt az 5,6 hónaphoz képest), ez az eredmény progressziómentes túlélésnek nevezhető, mint a nők. A csoportban csak kapecitabint kapó nők és trasztuzumab.

Ezenkívül a tumor a kezelés után csaknem kétszer annyi nőnél zsugorodott a tucatinib-csoportban, mint a másik csoport: 41% szemben 23% -kal. 2 évvel a kezelés megkezdése után a tucatinib csoportba tartozó nők körülbelül 45% -a még életben volt, míg a másik kezelési csoportban a nők kb.

Azokban a nőkben, akiknek a rákja átterjedt az agyban, akik a vizsgálatban résztvevők körülbelül 45% -át tették ki, körülbelül 25% -uk még 1 évvel a kezelés megkezdése után is életben volt a betegség progressziója nélkül, szemben a másik kezelési csoport 0% -ával.

A tanulmány átfogó eredményei "hallatlanok az előrehaladott emlőrák következő vonalbeli terápiájához" - mondta Dr. Rashmi Murthy, a Texasi Egyetem MD Anderson Cancer Center vezető kutatója egy sajtóközleményben.

Dr. Zeina Nahleh, a floridai Clevelandi Klinika Maroone Rákközpontjának igazgatója egyetértett ezzel. Megjegyezte, hogy a már túl sok kezelést kapott betegek túlélésének növelése "nagy eredmény".

Néhány mellékhatás gyakoribb volt a tucatinib csoportba tartozó nőknél, beleértve a hasmenést, a hányást és a fáradtságot. A súlyos hasmenés a tucatinib-kezelt nőknél is gyakoribb volt. Ennek ellenére a tucatinib csoportba tartozó betegek kevesebb mint 6% -a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt.

A tucatinibet gyártó és a HER2CLIMB tanulmányt finanszírozó társaság, a Seattle Genetics december 23-án bejelentette, hogy benyújtotta a gyógyszer jóváhagyására vonatkozó kérelmét az FDA-hoz.

Magas tumor válaszarány trastuzumab deruxtecan alkalmazásával

A DESTINY-Breast01 nem randomizált klinikai vizsgálat volt; ezért minden beteg kapott trasztuzumab-deruxtekánt.

Dr. Krop beszámolt arról, hogy a vizsgálatban szereplő több mint 180 nő szinte mindegyikében a daganat legalább kissé zsugorodott, és 61% -uk jelentősen zsugorodott. Számos betegnek nem volt rákos megbetegedése a kezelés után, ez teljes válaszként ismert. A progresszió nélküli túlélés mediánja több mint 16 hónap volt.

Dr. Krop az eredményeket "meggyőzőnek" nevezte, és megjegyezte, hogy a daganat válaszaránya "megközelítőleg kettős vagy háromszoros, mint amit általában ennek a populációnak [a betegek] harmadik vonalbeli vagy későbbi kezelésével végzett egyéb tanulmányaiban tapasztalunk".

A vizsgálat során észlelt, a kezeléssel összefüggő mellékhatások többsége enyhe volt, mondta Dr. Krop. Ennek ellenére a résztvevők 15% -a mellékhatások miatt abbahagyta a gyógyszer szedését. Ezeknek a nőknek szinte mindegyike interstitialis tüdőbetegségben szenvedett. Közülük négyen meghaltak ebben a betegségben.

"Nem világos, miért van ez a sajátos kockázatunk" - mondta. „És nyilvánvaló, hogy még többet kell tennünk. kutatás az interstitialis tüdőbetegség legsúlyosabb eseteiben veszélyeztetett nők azonosítására és a kockázat csökkentésének megismerésére ”.

A gyógyszer jövőbeni tanulmányaihoz Dr. Krop elmondta, hogy az orvosoknak azt javasolják, hogy gondosan figyeljék meg a betegeket az intersticiális tüdőbetegség esetleges jelei vagy tünetei tekintetében, és ha gyanítják, hogy bekövetkezett, azonnal abba kell hagyniuk a gyógyszert és kortikoszteroiddal kell kezelniük a beteget.

Az onkológusok egyre kényelmesebbé teszik a tüdő mellékhatásainak kezelését, mondta Dr. Anampa, különösen az újabb immunterápiák esetében, amelyek néha tüdőgyulladást is okoznak.

"Végül is óvatosnak kell lennünk" - tette hozzá. "De nem hiszem, hogy az [interstitialis tüdőbetegség] jelentene komoly akadályt a gyógyszer előrehaladásában.".

Az FDA körülbelül két hónappal azután hagyta jóvá a trasztuzumab-deruxtekánt, hogy az AstraZeneca benyújtotta jóváhagyási kérelmét. Az FDA „prioritási felülvizsgálatot” rendelt az alkalmazáshoz, amelyet felgyorsítanak azoknak a gyógyszereknek az értékelésében, amelyek véleménye szerint jelentős javulást jelenthetnek az életveszélyes állapotok kezelésében.

Jövőkép

Időbe telik tudni, hogy ezek a gyógyszerek hogyan befolyásolják a betegeket - ismerte el Dr. Nahleh. "Ugyanakkor nagyszerű lehetőség olyan lehetőségeket kínálni a betegeknek, amelyekkel most nincsenek" - mondta.

A HER2CLIMB vizsgálat eredményei alapján Dr. Murthy úgy véli, hogy a tucatinibnek, a trasztuzumabbal és a kapecitabinnal együtt, "az új kezelési standardnak kell lennie" a HER2-pozitív metasztatikus emlőrákban szenvedő nők számára, akik többféle kezelést kaptak.

Dr. Nahleh egyetértett, megjegyezve, hogy jóváhagyása után valószínűleg a tucatinibet választja ki ebbe a betegcsoportba.

A trasztuzumab-deruxtekánnal kapcsolatban Dr. Lipkowitz "nagyon ígéretes, sok izgalmat kiváltó gyógyszerként" emlegette. Hozzátette: mivel mindkét gyógyszert (tucatinibet és trasztuzumab-deruxtekánt) hasonló betegcsoportoknak adták be, még meg kell határozni, hogy mely betegek a legjobb jelöltek az egyes gyógyszerekhez.

Hozzátette, hogy a gyógyszer több klinikai vizsgálatának eredményei, amelyek jelenleg a 3. fázisban vannak, segítenek az onkológusoknak abban, hogy jobban megértsék, hogyan kell a trasztuzumab-deruxtecant használni a klinikai gyakorlatban.

Mindenekelőtt folyamatban van egy tanulmány - tette hozzá, értékelve a gyógyszer alkalmazását "alacsony HER2 expressziójú" rákos betegeknél, ami azt jelenti, hogy daganataik nem fejeznek ki annyi HER2-t, hogy célzott terápiának alkalmasnak tekinthetők. standard kritériumok.

Távoli hatás: az abszkopális hatás vizsgálata a rák kezelésében

Ha át szeretné másolni a szöveg egy részét, olvassa el a Szerzői jog, valamint a Képek és tartalom használata című részt a szerzői jogi és engedélyezési útmutatásokért. Az engedélyezett digitális sokszorosításért kérjük, írja be a Nemzeti Rákkutató Intézet alkotójának, és linkelje az eredeti NCI termékre az eredeti termék címével; például: "A HER2-pozitív metasztatikus emlőrák új kezelése eredetileg a National Cancer Institute kiadásában."