2018. december 27, az NCI munkatársai

petefészekrák

Azoknál a betegeknél, akiknek daganata BRCA mutációval rendelkezik, a PARP fehérjék blokkolása helyrehozhatatlan DNS károsodást okoz, ami daganatos sejtek pusztulását eredményezi.

Az olaparib (Lynparza) gyógyszer hamarosan egy korábbi kezelési lehetőség lesz néhány petefészekrákban szenvedő nő számára, egy nagy klinikai tanulmány új megállapításai szerint. Az Olaparib már fenntartott és terápiás terápiaként engedélyezett az előrehaladott petefészekrákban szenvedő nők számára, akik már többféle kemoterápiában részesültek. Jelenleg a SOLO-1 vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a gyógyszer jelentősen késleltetheti a rák visszatérését a kemoterápia első vonala után.

Az Olaparib egy PARP inhibitor, egy olyan gyógyszer, amely blokkolja a fehérjéket (az úgynevezett PARP-ket), amelyek segítenek a sérült DNS helyreállításában. Mivel a BRCA mutációk szintén gátolhatják a DNS helyreállítását, ennek a folyamatnak az olaparibdal történő további gátlása a BRCA mutációt hordozó rákos sejtek halálát okozhatja.

A SOLO-1 vizsgálat az első fázisú tanulmány, amelynek során a PARP-gátlót fenntartó terápiaként értékelték olyan újonnan diagnosztizált, előrehaladott petefészekrákban szenvedő nőknél, amelyek mutációt tartalmaznak a BRCA1 vagy BRCA2 génekben, vagy mindkettőben.

Az Olaparib-kezelés hosszú távú előnyöket mutatott néhány nőnél, és jól tolerálható volt - jelentette a tanulmány vezető kutatója, Dr. Kathleen Moore, az Oklahoma Egyetem Stephenson Rákközpontja.

A kutatók becslése szerint az olaparibot kapó nők átlagosan még 3 évig élnének a rák progressziója nélkül, szemben a placebót kapó nőkkel. Hosszabb utánkövetésre van szükség ennek a becslésnek az igazolásához és annak megállapításához, hogy az olaparib segít-e a betegek hosszabb életében.

A vizsgálati eredményeket október 21-én mutatták be az Európai Orvosi Onkológiai Társaság 2018. évi konferenciáján, Münchenben, Németországban, és egyúttal közzétették a New England Journal of Medicine-ben is.

"Ezek az adatok alátámasztják az olaparib beépítését az újonnan diagnosztizált petefészekrákban szenvedő nők standard kezelésének részeként, amely BRCA mutációt tartalmaz" - mondta Dr. Moore.

A SOLO-1 vizsgálat eredményei változásokhoz vezetnek a klinikai gyakorlatban - mondta Dr. Isabelle Ray-Coquard, a franciaországi Lyoni Claude Bernard Egyetem sajtóközleményében.

A petefészekrák fenntartó terápiája

Az első vonalbeli terápia műtét és platina kemoterápia kombinációjával a standard kezelés azoknál a nőknél, akiknél újonnan diagnosztizáltak előrehaladott petefészekrákot. A legtöbb nőnél azonban a rák a kezdeti kezeléstől számított 3 éven belül visszatér.

A bevacizumab (Avastin) az egyetlen fenntartó terápia, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jelenleg jóváhagyott olyan nők számára, akiknél újonnan diagnosztizáltak előrehaladott petefészekrákot. Az NCI által támogatott, jóváhagyáshoz vezető vizsgálatban a bevacizumab és kemoterápia, amelyet csak a bevacizumab követett, meghosszabbította a medián progresszió nélküli túlélést körülbelül 6 hónappal (vagyis azt az időt, amely alatt a résztvevők fele rák előrehaladása nélkül élt), összehasonlítva a csak kemoterápiával.

A SOLO-1 vizsgálatba kb. 400 nőt vontak be serózus vagy endometrioid petefészek, primer peritonealis és/vagy petevezeték rákban, akik legalább részben reagáltak az első vonalbeli platina kemoterápiára. A nőket véletlenszerűen osztották be olaparib vagy placebó kapására 2 évig, vagy addig, amíg a rákuk előrehaladt. A követés medián időtartama 41 hónap volt, és az elsődleges végpont a progresszió nélküli túlélés volt.

A tanulmányt az AstraZeneca és a Merck, az olaparibot közösen formuláló gyógyszergyártók finanszírozták.

Három évvel a randomizálás után a progresszió nélküli túlélés 60% volt az olaparib csoportban és 27% a placebo csoportban. Az Olaparib-kezelés 70% -kal csökkentette a halál vagy a betegség progressziójának kockázatát, a kutatók szerint.

A progresszió nélküli túlélés mediánja körülbelül 14 hónap volt a placebo csoportban. Hosszabb utánkövetésre van szükség az olaparib csoportban a progresszió nélküli medián túlélés meghatározásához, de a jelenlegi elemzés azt sugallja, hogy valószínűleg több mint 4 év lesz.

Korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy azoknak a betegeknek egy kis alcsoportja, akiknek az olaparib-kezeléssel súlyosbodott rákja nem reagált a későbbi platina kemoterápiás kezelésre. Ez kérdéseket vet fel azzal kapcsolatban, hogy a PARP inhibitorok alkalmazása a kezdeti fenntartó terápiában hogyan változtathatja meg a későbbi kezelések hatékonyságát - magyarázta Dr. Elise Kohn, az NCI Onkológiai Kezelési és Diagnosztikai Osztályának nőgyógyászati ​​rákterápiájának igazgatója.

De 3 évvel a randomizálás után az olaparib csoportban kevesebb nő volt, akinél a rák progressziója következett be a következő kezelési kör után, mint a placebo csoportban (25% vs. 40%). Dr. Moore kifejtette, hogy ez arra utal, hogy az olaparib-kezelés nem csökkentette más terápiák potenciális előnyeit.

Az FDA kiemelt felülvizsgálatot adott az olaparib gyógyszer új alkalmazásának fenntartó terápiájaként olyan nők számára, akiknél a petefészekrák nemrégiben diagnosztizált BRCA mutációval.

Az olaparib biztonságosságával kapcsolatos aggodalmak

Az olaparib biztonsági profilja hasonló volt más klinikai vizsgálatokban megfigyelthez.

Az olaparib mellékhatások többsége alacsony fokú volt, a leggyakoribb az anaemia és a neutropenia. A vizsgálatban résztvevők csupán 12% -a hagyta abba az olaparib kezelést mellékhatások miatt. Két évvel a vizsgálat megkezdése után az életminőség változása nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között.

Az olaparib abbahagyása után azonban három nőnél (1%) akut myeloid leukémia (AML) alakult ki, egyfajta vérrák. A myelodysplasticus szindróma (MDS) és/vagy AML hasonló gyakoriságát figyelték meg az olaparib más klinikai tanulmányaiban.

Az olaparib előzetes jóváhagyásában az FDA azt javasolta, hogy az orvosok ellenőrizzék az olaparib-kezelésben részesülő betegek vérsejtszintjét MDS vagy AML kialakulása érdekében (különösen petefészekrákban és öröklődő BRCA-mutációkban szenvedő betegeknél).

Az optimális kezelés keresése

Noha ezek az eredmények azt mutatják, hogy az olaparib fenntartó terápia egyértelmű előnyöket nyújt az újonnan petefészekrákban diagnosztizált nők számára, a kérdések továbbra is fennállnak.

Például Dr. Kohn elmondta, hogy "a [vizsgálati eredmények] alkalmazhatóságának kérdése a petefészekrákban szenvedő általános populációra" kérdést jelent, mivel néhány nő nem reagál a kezdeti kezelésre, mint ahogyan a vizsgálati csoport sem. azok a résztvevők teljes választ kaptak.

Ezenkívül az orvos hozzátette, hogy "mivel az olaparibnak és más PARP-gátlóknak már több jóváhagyott javallata van, a legfontosabb kérdés az: mikor jobb ezeket a gyógyszereket használni?" Az olaparib és két másik PARP-gátló (niraparib (Zejula) és rukaparib (Rubraca)) fenntartható terápiaként engedélyezett visszatérő petefészekrákban szenvedő nők számára, függetlenül a BRCA mutációk jelenlététől vagy hiányától.

Hasonlóképpen, Dr. Ray-Coquard megkérdőjelezte, hogy az olaparibot kombinálni kell-e bevacizumabbal az újonnan diagnosztizált petefészekrák fenntartó terápiájához.

Kritikus, hogy a jövőben jobban megértsük az olaparib hatását a teljes túlélésre és a betegek más terápiákkal szembeni rezisztenciájára - jegyezte meg Dr. Kohn.

A PARP inhibitorokkal szembeni érzékenység értékelése

Egy másik kérdés, amely még mindig ismeretlen, hogy az olaparib fenntartó terápiája előnyös lehet-e az újonnan diagnosztizált petefészekrákban szenvedő nők számára a BRCA mutáció nélkül. Az olaparib és más PARP inhibitorok más tanulmányainak eredményei néhány magyarázatot adnak.

A BRCA mellett "vannak olyan gének is, amelyek tartalmazhatnak olyan mutációkat a petefészekrákban, amelyek a daganatokat fogékonnyá teszik az olaparibra" - magyarázta Dr. Kohn. A BRCA mutációkhoz hasonlóan ezek a genetikai mutációk is érvénytelenítik a DNS helyreállítási folyamatát. Genetikai vizsgálatok, amelyek megvizsgálják, hogy a daganatok rendelkeznek-e DNS-javítási hiányosságokkal, azonosíthatják azokat az embereket, akik a PARP-gátlókra reagálnak a legvalószínűbben - tette hozzá.

Egy 2016-os klinikai tanulmány kimutatta, hogy a PARP-gátló niraparib fenntartó terápiája bizonyos előnyöket nyújtott a visszatérő petefészekrákban szenvedő nők számára, függetlenül attól, hogy BRCA-mutációik voltak-e vagy sem. Azonban azoknál a nőknél, akiknél BRCA mutációk vagy más hiányosságok fordultak elő a DNS helyreállításában, hosszabb volt a progresszió nélküli túlélés, mint az ilyen mutációk nélküli nőknél.

Egy folyamatban lévő tanulmányban a kutatók a niraparibot fenntartott terápiaként tanulmányozzák előrehaladott petefészekrákban szenvedő nők számára a kezdeti kemoterápia után. Mivel a BRCA mutációkra vagy a DNS-helyreállítás egyéb hiányosságaira nem volt szükség a részvételhez, ez a tanulmány segíthet megválaszolni, hogy a PARP-gátlóval végzett fenntartó terápia hasznos lehet-e az újonnan diagnosztizált, petefészekrákban szenvedő nők számára anélkül. Mutáció a BRCA-ban - mondta Dr. Kohn.