Tárgyak

Összegzés

Bevezetés

Az allogén hematopoietikus sejttranszplantációt gyógyító terápiaként hematológiai rosszindulatú daganatok esetén hozták létre. 1,2 A HLA allél-egyeztetés fontosságának jobb megértése és a szupportív ellátás terén elért haladás miatt a donor független BMT-eredménye javul. 3. 4. 5

stádiumú

A sejtdózis az egyik fő tényező, amelyet az orvosok manipulálhatnak és befolyásolhatják a transzplantáció eredményeit. 6, 7, 8 Történelmileg dokumentálták jelentőségét a graft és a hematológiai gyógyulás szempontjából aplasztikus vérszegénységben szenvedő betegeknél. 9., 10. Számos későbbi tanulmány kimutatta, hogy a sejtdózis a jobb túléléshez is társult a csökkent nem-visszatérő mortalitás (NRM) miatt a hematológiai malignus daganatokban. Azonban más fontos tényezők, mint például a beteg életkora, betegség, kondicionálás, GVHD-profilaxis, ABO-egyezés, donorjellemzők és HLA-egyezés is befolyásolják a transzplantáció kimenetelét. 11., 12. Ezért a celluláris dózis tényleges hatását meg kell erősíteni, miután ezeket a tényezőket megfelelő számú beteg mellett kiigazították.

Másrészt a GVL-hatás a betegség stádiumától függően másképp működhet. Rocha és mtsai. A 13. ábra azt mutatta, hogy a celluláris dózis az AML relapszusának csökkenésével járt együtt az első CR-ben, míg más vizsgálatokban, beleértve számos betegséget, nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést a celluláris dózis és a relapszus aránya között. 7, 8, 11 Ezek az ellentmondó eredmények arra utalnak, hogy érdemes a sejt dózisának hatását külön elemezni a betegség stádiuma szerint.

Ebben a jelentésben a sejtdózis-korrigált hatásokat vizsgáljuk a különböző transzplantációs kimenetekre a betegség stádiumai és a gyermekek vagy felnőttek alapján, 3559 beteg részletes nyilvántartási adatainak felhasználásával, akik a japán csontvelő donor programon keresztül kaptak teljes, független T-sejtes BMT-t.

Betegek és módszerek

Betegek

Az adatkészlet 5071 független BMT-t tartalmazott, amelyeket a Japán Csontvelő Donor Program szolgáltatott 1993 és 2005 között. Ebből az 5071 betegből 3559 AML, ALL, CML és myelodysplasticus szindrómában részesült első teljes myeloablatív transzplantációban profilaxissal. gátlót antitimocita globulin nélkül választottuk ki erre a vizsgálatra. A betegek és az adományozók mind japánok voltak. A nyilvántartási vizsgálathoz a Helsinki nyilatkozattal összhangban tájékozott beleegyezést kaptak a betegek és az adományozók. Ezt a tanulmányt a Japán Csontvelő Donor Program adatkezelési bizottságai hagyták jóvá.

Transzplantációs eljárás

A betegeket minden egyes transzplantációs központ által meghatározott különféle kezelési módokkal kondicionáltuk. A TBI-rendszer arányait az adatbázisból értékeltük. A vörösvértestek és/vagy plazma extrahálását a transzplantátumból ABO-major és/vagy nem megfelelő kis transzplantációk esetében végeztük. Minden oltvány BM volt, mivel a PBSC adományozása független donoroktól Japánban még nem engedélyezett. A GVHD profilaxisát CsA vagy takrolimusz alapú profilaxisnak minősítették.

HLA meccs

A HLA-A, -B és -DRB1 allélokat nagy felbontású DNS-tipizálással azonosítottuk a fent leírtak szerint. 3, 4 Mivel korábbi tanulmányunk kimutatta, hogy a DRB1 lokusz egyetlen allél-eltérése nem volt hatással a graftra, az akut és krónikus GVHD-re, az NRM-re, a relapszusra és az OS-re a japán populációban, 4 ebben HLA-kompatibilis transzplantátumnak tekintették tanulmány.

A betegség stádiumának meghatározása és az eredmények

A kezdeti stádiumot az AML és az ALL első és második CR állapotának, a CML első krónikus fázisának és a myelodysplasticus szindróma refrakter vérszegénységének, míg az előrehaladott stádiumot másik állapotként definiálták. A citogenetikai kategorizáláshoz a betegeket három kategóriába sorolták: jó kockázat (AML t-vel (15; 17), inv16 ot (8; 21)), köztes kockázat (a jó vagy rossz kockázat kivételével) vagy alacsony kockázat (ALL t-vel ( 9; 22) vagy t (4; 11), CML a t (9; 21) kivételével további rendellenességekkel, vagy myelodysplasticus szindróma komplex rendellenességekkel vagy a 7. kromoszóma). A transzplantátumot úgy határoztuk meg, hogy 3 egymást követő napon át 500/μl-nél nagyobb ANC volt a perifériás vérben, és az összes beteget elemezték. Az akut GVHD-t a megállapított kritériumok szerint osztályozták. 15 A krónikus GVHD-t olyan betegeknél értékelték, akik túlélték a +100 napot, és a seattle-i kritériumok szerint korlátozottnak vagy kiterjedtnek minősítették. tizenhat

statisztikai elemzés

Eredmények

A beteg jellemzői

Az AML-ben, ALL-ben, CML-ben és myelodysplasticus szindrómában szenvedő betegek száma 1205 (34%), 1140 (32%), 755 (21%) és 459 (13%) volt. A gyermekek és felnőttek számára gyűjtött csontvelő medián térfogata 426 ml (tartomány: 83-1045) és 850 ml (tartomány: 220-1500) volt (P 8/kg (tartomány: 0,58-13,7) és 2,92 × 108/kg (tartomány, 0,16–12,1), illetve (P 8/kg gyermekek esetében, illetve 2,3 és 3,4 × 10 8/kg felnőttek esetében. A betegek jellemzőit az 1. és 2. táblázatban foglaltuk össze. a befogadó testtömege, a GVHD-profilaxis és a transzplantáció éve statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatott a gyermekek sejtdózisa szerint A fogadó kor, a nemek közötti kompatibilitás a befogadó befogadó és a donor között, a befogadó testtömege, ABO eltérés, betegség típusa a korai stádiumú rosszindulatú daganatokban, GVHD a profilaxis és a transzplantációs év statisztikailag szignifikáns különbségeket mutatott a felnőtt sejtek dózisa alapján.

Teljes méretű asztal

Teljes méretű asztal

Beépítés

Az oltást 516 (97%) gyermekbeteg közül 500-ban és 3043 (95%) felnőtt betegből 2882-ben érték el. A többváltozós elemzés azt mutatta, hogy az előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő gyermekeknél 8/kg alacsonyabb transzplantációs arány társult (esélyhányados, 0,15; 95% konfidenciaintervallum (CI), 0,03–0,74; P = 0,02), és 8/kg az alacsonyabb transzplantátumhoz arány felnőtteknél előrehaladott stádiumú betegségben (esélyhányados, 0,6, 95% CI, 0,37–0,97, P = 0,039).

Akut és krónikus GVHD

Az akut GVHD kumulatív előfordulási gyakorisága a II. IV. Fokozatban gyermekeknél és felnőtteknél 50, illetve 43% volt. A többváltozós elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a sejtek dózisában az akut GVHD II-IV fokozat előfordulásával gyermekeknél és felnőtteknél.

A korlátozott vagy kiterjedt krónikus GVHD kumulatív előfordulása gyermekeknél és felnőtteknél 34, illetve 45% volt. A többváltozós elemzés gyermekeknél 8/kg statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott a krónikus GVHD magasabb előfordulási gyakoriságával előrehaladott stádiumú betegségben (kockázati arány, 2,46; 95% CI, 1,17-5,17; P = 0, 017). A többváltozós elemzés felnőtteknél nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a sejtdózis és a krónikus GVHD előfordulása között.

Az MRN kumulatív előfordulási gyakorisága 5 év alatt gyermekeknél és felnőtteknél 5, illetve 21% volt. A többváltozós elemzés nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a sejtdózis és az MRN előfordulása között gyermekeknél (S1a kiegészítő táblázat) és felnőtteknél (S1b kiegészítő táblázat). Az MRN okai a sejtdózis szerint statisztikailag nem különböztek a gyermekeknél. A felnőttek MRN-okaként az idiopátiás tüdőgyulladás aránya statisztikailag különbözött a sejtek dózisától függően (13, 14 és 23% 3,4 × 10 8/kg esetén; P = 0,002).

Visszaesés

A relapszus kumulatív előfordulási gyakorisága 5 év alatt gyermekeknél és felnőtteknél 27, illetve 25% volt. A többváltozós elemzés gyermekeknél nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a sejtdózis és a relapszus előfordulása között (3a. Táblázat). A többváltozós elemzés felnőtteknél statisztikailag szignifikáns> 3,4 × 10 8/kg összefüggést mutatott alacsonyabb relapszus előfordulási gyakorisággal a korai stádiumú betegségben (kockázati arány, 0,60; 95% CI, 0,43–0,85; P = 0,004) (3b. Táblázat) . Az eredmények hasonlóak voltak, amikor a krónikus fázisú CML-t kizárták a felnőttek elemzéséből (az adatokat nem közöltük).

Teljes méretű asztal

A túlélők körében a medián követési időszakok 57 hónap (tartomány, 9-140 hónap) volt gyermekeknél, és 55 hónap (tartomány: 3-147 hónap) felnőtteknél. Az 5 éves OS arány a korai stádiumban szenvedő gyermekek körében 67, 75 és 68% volt 4,6 × 108/kg-ra (P = 0,74; 1a. Ábra). Az előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő gyermekek 5 éves OS aránya 4,6 × 10 8/kg esetén 31, 36 és 40% volt (P = 0,46; 1b. Ábra). Az 5 éves OS arány a korai stádiumú betegségben szenvedő felnőttek körében 54, 57 és 65% volt 3,4x10 8/kg-ra (P = 0,0029; 1c. Ábra). Az előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő felnőttek 5 éves OS-aránya 26, 28 és 31% volt 3,4 × 10 8/kg esetén (P = 0,27; 1d. Ábra).

Kaplan-Meier becslés az OS-ről a sejtdózis szerint: ( nak nek ) korai stádiumú gyermekek körében; ( b ) előrehaladott stádiumú gyermekek körében; ( c ) korai stádiumú betegségben szenvedő felnőttek körében; Y ( d ) előrehaladott stádiumú betegségben szenvedő felnőttek körében.

Teljes méretű kép

A többváltozós elemzés gyermekeknél nem mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a sejtdózis és a túlélési arány között (4a. Táblázat). A többváltozós elemzés felnőtteknél statisztikailag szignifikáns> 3,4 × 10 8/kg összefüggést mutatott jobb túlélési arányokkal csak a korai stádiumú betegségben (veszélyességi arány, 0,74; 95% CI, 0,62-0, 90; P = 0,002) (4b. Táblázat ).

Teljes méretű asztal

Vita

Ez a tanulmány kimutatta, hogy a sejtdózis hatása a transzplantációs kimenetelre a betegség stádiumaiban eltérő volt. A gyermekek körében nem tudtuk kimutatni a sejtdózis statisztikailag szignifikáns hatását, kivéve az alacsonyabb átültetési arányt és az előrehaladott stádiumú betegségben a 8/kg-hoz társuló krónikus GVHD magasabb előfordulását. A felnőttek körében a sejtdózis> 3,4 × 10 8/kg a csökkent relapszusszámhoz és a jobb túlélési arányhoz kapcsolódott a korai stádiumú betegségekben, míg a sejtek dózisa nem volt összefüggésben az eredményekkel, kivéve a legalacsonyabb oltási arányt, 8/kg-mal az előrehaladott stádiumú betegségekben.

Bár számos tanulmány arról számolt be, hogy a magasabb sejtdózis javította az OS arányát, 8, 11, 12, 18, 19 a sejtek dózisának relapszusra és NRM-re gyakorolt ​​hatása nem volt következetes a vizsgálatok között, valószínűleg a betegségek, a stádiumok és a transzplantációs eljárások közötti különbségek miatt. Továbbá nem célszerű együtt elemezni a gyermek és a felnőtt betegeket, mert a betegségbiológia, a kezelési protokollok és a testtömegenként összegyűjtött összes magozott sejt valószínűleg különbözik egymástól. Ezért külön megvizsgáltuk a sejtek dózisának hatásait a betegség stádiumai és a gyermekek vagy felnőttek szerint, és kiterjesztettük az elemzést különböző kimenetekre.

Bár számos tanulmány kimutatta, hogy a graft aránya javult a 6, 11 sejtek nagyobb dózisával, eredményeink nem mutattak statisztikailag szignifikáns érdemeket a magas sejtdózis mellett mind a gyermekek, mind a felnőttek körében. Az alacsony sejtdózis mind a gyermekek, mind a felnőttek előrehaladott stádiumú betegségében gyengébb graft arányhoz kapcsolódott. Az alacsony sejtdózis hatása különösen fontos az előrehaladott stádiumú betegségben, mivel a graft meghibásodása előrehaladott stádiumú betegségben gyakrabban fordul elő. 7

A sejtdózis relapszusra gyakorolt ​​hatása ellentmondásos volt. Bár számos tanulmány nem mutatta ki a sejtek dózisának a relapszusra gyakorolt ​​hatását, 7, 8, 11 vizsgálatunk eredményei alátámasztották Rocha és munkatársai eredményeit. 13 az első CR-ben szenvedő AML-es betegek körében, valamint Barrett és mtsai. 20 azonos kettős BMT után. Érdekes módon eredményeink alacsonyabb relapszus-arányokat mutattak, amelyek nem jártak az akut GVHD magasabb előfordulási gyakoriságával, amit Rocha és mtsai tanulmányai is megfigyeltek. 13. és Barrett et al. A 20 GVL hatását befolyásolják a betegség típusai és stádiumai, valószínűleg a tumor Ag-k expressziójának, a kostimulációs molekulák, a halál elleni rezisztencia és a növekedési minták különbségei miatt. 21, 22 Kimutatták, hogy a GVL-hatás hatékonyabban működik a minimális maradvány betegség esetén, mint az aktív betegség esetén. 23, 24 Ezért ésszerű, hogy a relapszusok csökkenése ~ 3,4 × 10 8/kg-mal a korai stádiumú betegségre korlátozódott. Bár vitatható, hogy a krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek nagyban befolyásolják az eredményeket, 25 az eredmények hasonlóak voltak, még akkor is, ha ezeket a betegeket kizárták az elemzésből.

Mik azok a sejtdózis effektor sejtek? A közzétett adatokból számolva, 26 1 × 10 8/kg magot tartalmazó BM sejt tartalmaz 8 × 106/kg T sejtet, 3 × 106/kg B sejtet és 2 × 106/kg természetes gyilkos sejtet. Figyelembe véve az adaptív immunterápiákban alkalmazott sejtdózist ezen 27, 28, 29 sejtekkel, ez a T-sejtek száma megváltoztathatja az eredményt, de a természetes gyilkos sejteké nem. Ezért feltételezzük, hogy a T-sejtek lennének a legvalószínűbbek a relapszusok gyakoriságát befolyásoló populációban. Mivel a nyilvántartásnak nem voltak adatai a graft összetételéről a vizsgálati időszak alatt, ezt a hipotézist nem tudtuk megerősíteni adatainkban. A teljes sejtmaggal rendelkező sejtek helyettesítőjeként történő felhasználása korlátozhatja a sejtdózis helyettesítését, mivel egyes tanulmányok kimutatták, hogy a specifikusabb frakciók, például a CD34 + sejtdózis is megjósolta a transzplantációs eredményeket. 30., 31. A jövőbeni vizsgálatok indokolttá teszik a szubpopulációk graftokra gyakorolt ​​hatásának elemzését.

Számos korábbi tanulmány arról számolt be, hogy a sejtek nagyobb dózisa csökkentette az NRM-et, különösen a fertőzéssel kapcsolatban. 7,8,12,32 Vizsgálatunkban azonban nem figyeltünk meg a sejtes dózis jelentős hatását az NRM arányára. Ennek az eltérésnek a kezelésére további elemzést végeztünk az MRN okairól sejtdózisok szerint, amelyek nem mutattak szignifikáns különbséget a fertőzés okozta halálozások arányában mind a gyermekek, mind a felnőttek körében. Ez részben megmagyarázná az eltérést.

Annak a tanulmánynak a fényében, amely arról számolt be, hogy 7 × 107/kg sejtmaggal rendelkező sejt elegendő a GVHD kiváltásához a donor leukociták infúziója után, 33 nagyobb sejtdózis a GVHD előfordulásának növekedését eredményezheti. Azonban a legtöbb korábbi tanulmány kimutatta, hogy a sejtes dózisnak nincs hatása az akut GVHD-re, vagy hogy egy magasabb dózis csökkentette az akut GVHD-t. 7,8,18 Spekuláltak a kiegészítő sejtek, például az MSC-k lehetséges hatására, és arra a lehetőségre, hogy egy magasabb sejtdózis csökkentette a korai transzplantáció utáni fertőzéseket, amelyek felerősíthetik a GVHD-t. Eredményeink összhangban voltak ezekkel a jelentésekkel. Nem tudtuk megmagyarázni, hogy a 8/kg miért növelte a krónikus GVHD előfordulását az előrehaladott stádiumú gyermekek körében.

Két lehetséges magyarázat adható a sejtdózis OS-re gyakorolt ​​hatásának megfigyelt eltérésére gyermekeknél és felnőtteknél. Először is, a felnőttek számára összegyűjtött, jóval nagyobb mennyiségű csontvelő (a térfogatnak majdnem kétszerese) a perifériás vér nagyobb szennyeződéséhez vezethet, és növelheti a graft T-sejtek dózisát a különböző hatások előidézése érdekében. Másodszor, a sejtdózis hatása már telített lehet a gyermekeknél, mivel a legtöbb gyermek sokkal több sejtdózist kapott, mint a felnőttek (a mediánban 7 × 10 7/kg-mal több). A gyermekek és a felnőttek közötti eltérő analitikai erő nem magyarázná az eltérést, mivel a korai stádiumú gyermekeknél a kockázati arány pontbecslése több mint 1,0,> 4,6 × 10 8/kg volt (4a. Táblázat).

Összefoglalva, eredményeink stratégiát javasoltak a BMT optimális sejtdózisának meghatározására a betegség stádiumai alapján a BMT hatékonyságának maximalizálása és a donor kockázatának minimalizálása érdekében, bár ezeket az eredményeket retrospektív jellegük miatt óvatosan kell értelmezni. Az általános előnyöket tekintve 3,4 × 10 8/kg vagy nagyobb sejtdózis csak korai stádiumú betegeknél ajánlott. Mivel vizsgálatunkban rendelkezésre állt az elemzésre rendelkezésre álló betegek száma, nem tudtunk kimutatni semmilyen jelentős előnyt a gyermekek 4,6 × 10 8/kg vagy annál nagyobb arányában.