A legtöbb rákos betegnél a betegség folyamán valamikor kialakul a cachexia, és a rákos betegek körülbelül fele súlycsökkenést tapasztal a diagnózis felállításakor. Klinikailag cachexiát kell gyanítani, ha 6 hónapos időszak alatt 5% -nál nagyobb premorbid súlycsökkenés következik be. A súlycsökkenés gyakorisága a rosszindulatú daganat típusától függ, gyakoribb és súlyosabb a gyomor-bél traktus, a prosztata és a tüdő rákos megbetegedéseiben. A cachexiának romló hatása van a rákkezelésre, például a kemoterápiára adott rossz válasz eredményeként. A súlycsökkenés a rákos betegek alacsonyabb túlélésének prognosztikai mutatója is. A rákos megbetegedések körülbelül 20% -át közvetlenül a cachexiának tulajdonítják.

rákos

A bizonyítékok azt mutatják, hogy a cachexia többféle anyagcserezavarból ered, például csökkent étvágyból, megnövekedett energiafelhasználásból és szövetek pusztulásából. A cachexia kialakulása során érintett fő szövetek a vázizmok és a fehér zsírszövetek. Az izompazarlás mechanizmusait intenzív kutatások tárgyát képezték, amelyek kimutatták a fehérjeszintézis csökkenését és a proteolízis növekedését a cachexia kísérleti modelljeiben és a rákos cachexiában szenvedő betegeknél. Noha a zsírszövet mély elvesztése a rákos kachexia jellemzője, a mögöttes sejtes és molekuláris mechanizmusokról nagyon keveset tudunk. A rosszindulatú daganatok zsírfogyásának jobb megértése elengedhetetlen a szindróma hatékony kezelésének kialakításához.

A zsírszövet és az anyagcsere-egészség

Jól dokumentált, hogy a zsírszövet fontos metabolikus szerepet játszik a triacil-glicerinek (trigliceridek vagy triacil-gliceridek -TAG, angol rövidítése esetén) tárolásában olyan időszakokban, amikor az energiafogyasztás meghaladja a ráfordítást, és azáltal, hogy az energia során savakat nem észterezett zsír (NEFA) szabadít fel hiány. A test legnagyobb energiatartalékaként a zsírszövetnek nagy hatása van az energiaáramlásra, a plazma lipidszintre és a glükóz megkötésére. Meggyőző bizonyíték van arra, hogy a zsírszövet tömegében és az anyagcserében bekövetkező változások nagy hatással vannak az egész test energiaháztartására. A lipodystrophiában a túl kevés zsír, az elhízásban a túl sok zsír az inzulinrezisztencia, dyslipidaemia és érrendszeri megbetegedések egyik fő kockázati tényezője.

A fehér zsírszövet elsődleges, energiatartályként betöltött szerepe mellett fontos endokrin szervként megerősítést nyert, mivel a szövet különféle hormonokat és fehérjéket szintetizál és szekretál, úgynevezett adipokinek. A zsírszövet intenzív kommunikációt folytat más szervekkel, beleértve az agyat, a májat és a vázizmokat ezeken az adipokineken keresztül. Az elmúlt évtizedben több adipokint azonosítottak, mint például a leptin, az adiponektin, az alfa tumor nekrózis faktor (TNFα), a visfatin és a kemerin, amelyek lokálisan hatnak autokrin és/vagy parakrin módon, valamint endokrin jelek révén módosítják az étvágyat, a tápanyagot. anyagcsere, inzulinérzékenység, gyulladás és zsírszöveti fejlődés.

Zsír atrófia cachexiában

A zsír atrófiájának mechanizmusai

Emellett a gasztrointesztinális adenokarcinómában szenvedő betegek szubkután zsírból izolált érett adipocitáiban a katekolaminok és a natriuretikus peptid lipolitikus hatásai a betegeknél kétszer többször növekednek a cachexia miatt, bár a kiindulási lipolízis nem változott. A TAG-lipáz zsírszövetben történő génexpresszióját azonban a cachexiás betegek nem befolyásolják. Azt is feltételezték, hogy a lipolízissel felszabaduló zsírsavak szubsztrátjaik lehetnek az oxidációnak, amelyet közvetíthet a specifikus sejthalált indukáló DNS-fragmentációs faktor α-típusú géneffektor (CIDEA) az adipociták számára. A CIDEA mRNS szintje megnő a rákos kachexiában szenvedő betegeknél, és annak in vitro túlzott expressziója stimulálja a zsírsav oxidációját az adipocitában, míg a glükóz oxidációja csökken a piruvát dehidrogenáz komplex inaktiválása révén.

A zsír atrófiájának lehetséges mediátorai

A daganatok és a gazda szövetei által daganat jelenlétében termelt különféle tényezőkről azt feltételezték, hogy képesek közvetíteni a zsírvesztést cachexiában. Ezek a tényezők közé tartoznak a gyulladásgátló citokinek (más néven citokinek), például a TNFα, az interleukin-1β (IL-1β) és az interleukin 6 (IL-6), valamint a cink-α2 (ZAG) lipid-glikoprotein mobilizáló faktor, más néven. AZGP1), amelyek mindegyike származhat a daganatból és a gazdaszövetekből is.

ZAG, lipid mobilizáló faktor

A ZAG egy oldható 41 kDa-os fehérje, amelyet először az emberi plazmából izoláltak, majd szekréciós hámsejtekben azonosítottak, beleértve a májban, az emlőben, a prosztatában és a gyomor-bél traktusban található sejteket is. A ZAG felépítéséből kiderül, hogy az MHC I. osztályba tartozik, és az MHC peptid linker hornyának ZAG megfelelőjében található egy nem peptid ligandum, amely összefüggésbe hozható annak jelző funkciójával. A ZAG-t különféle rosszindulatú daganatok, például emlő-, prosztata- és húgyhólyagrákok túlexpresszálják, és a prosztatarákos betegek szérumában és szemfolyadékában a ZAG szintje megemelkedik. A ZAG biológiai funkciói szinte ismeretlenek voltak, amíg a rákos cachexiás betegek vizeletéből megtisztított lipid-mobilizáló faktor elektroforetikus mobilitása, immunreaktivitása és aminosav-szekvenciája nem volt kimutatható. A ZAG-t egy egér adenokarcinómából (MAC16) is megtisztították, amely mély cachexiát vált ki. Az aminosav-szekvencia-elemzés kimutatta, hogy az egér és a humán ZAG 59% -os teljes homológiát mutat, de akár 100% -os azonosságot mutat a lipid-anyagcserében fontosnak tartott specifikus régiókban.

A tisztított ZAG-nal történő kezelés súlyvesztést okozhat genetikailag elhízott ob/ob egerekben és normál egerekben, és a testösszetétel-elemzések azt mutatják, hogy a ZAG által indukált súlycsökkenés a testzsír szelektív csökkentésének eredménye, de nem a tömeg. A ZAG in vitro kimutatták, hogy dózisfüggő módon stimulálja az izolált egér adipociták glicerin felszabadulását. A ZAG lipolitikus hatását feltételezik, hogy a β-adrenoreceptorok és az intracelluláris cAMP útvonal aktiválása közvetíti. Kimutatták, hogy a ZAG képes a cAMP-szint összehasonlítható növekedését produkálni az izoprenalinnal kapottakkal, és hogy a ZAG által indukált lipolízist az adipocita β-adrenoreceptor specifikus SR59230 antagonistája képes csillapítani.

A lipid mobilizáció mellett bizonyítékok vannak arra, hogy a ZAG elősegíti a lipidek hasznosulását a barna zsírszövetben és a vázizmokban. A ZAG in vivo beadása egerekben az UCP1 mRNS és fehérje expressziójának növekedését eredményezi a barna zsírszövetben, valamint az UCP2 és UCP3 mRNS-jének növekedését a vázizomzatban. A ZAG in vitro indukálja az UCP1 fehérje és az O 2 megkötésének expresszióját a barna zsírszövet primer tenyészeteiben. Ezért az UCP növelésével a barna zsírszövetben és az izomban a ZAG mechanizmust biztosíthat a megnövekedett lipolízis során felszabaduló zsírsavak megsemmisítésére, ami megnövekedett energiafelhasználást eredményezhet a cachexia során.

Zsír eredetű ZAG rákos cachexiában

A zsírszármazékokból származó ZAG úgy tűnik, hogy fordítottan kapcsolódik a testzsír tömegéhez. Az mRNS és a ZAG fehérje szintje jelentősen megemelkedik a rákos kachexiában szenvedő egerek zsírszövetében, és emellett a ZAG fehérje tartalmának növekedése összefüggésben áll ezeknek az állatoknak a súlycsökkenésének mértékével. Ezzel szemben referencia adipokinként a keringő leptin és a leptin mRNS szintje erősen elnyomódik a daganatot hordozó egerekben. Nemrégiben kimutatták, hogy a ZAG mRNS és fehérje expressziója a zsírszövetben is megnő a rákos kachexiában szenvedő betegeknél. Ezzel szemben az elhízott alanyokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az elhízott nők és férfiak szubkután zsírszövetében a ZAG gén expressziója csökken. Ezenkívül a közelmúltban végzett munka kimutatta, hogy a ZAG mRNS szintje negatívan korrelál a humán alanyok teljes zsírtömegével, a BMI széles tartományával.