Bevezetés

A 2-es típusú diabetes mellitus egy progresszív és krónikus betegség, amely folyamatos kezelést igényel az akut szövődmények elkerülése és a hosszú távú szövődmények kockázatának csökkentése érdekében, különös hangsúlyt fektetve a kardiovaszkuláris eseményekre. A kezelés fő célja a cukorbetegségben nem szenvedő betegeknél tapasztaltakhoz hasonló glikémiás szint elérése 7% alatti glikált hemoglobin (HbA1c) koncentráció mellett. Epidemiológiai adatok szerint a cukorbetegek csupán 13,2% -a éri el a glikémia, a lipidek és a vérnyomás szabályozásának tervezett céljait. A cukorbetegség magas prevalenciája és kísérő betegségei, valamint az általánosan alkalmazott antidiabetikus gyógyszerek káros hatásai (súlygyarapodás, hipoglikémia) alapján kiemelik az új kezelések szükségességét, amelyek jobb tolerálhatósággal és elfogadhatósággal rendelkeznek.

laboratories

A legújabb feltörekvő termékek közé tartoznak az inkretin-alapú terápiák, például a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok vagy a glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1) receptor agonisták. Ezek a gyógyszerek növelik a glükózfüggő inzulin szekréciót a béta sejtek által és csökkentik az alfa sejtek glükagon felszabadulását, akár a GLP-1 endogén koncentrációjának növelésével (DPP-4 inhibitorok), akár az endogén GLP-1 (receptor agonisták) glükorregulációs hatásainak szimulálásával. . Míg a GLP-1 receptor agonistákat (exenatid, liraglutid) szubkután jelzik, a DPP-4 inhibitorokat orálisan adják be.

Ebben az áttekintésben a DPP-4 inhibitorok tulajdonságainak farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságainak frissített összehasonlítását javasoltuk, különös hangsúlyt fektetve a klinikai gyakorlat szempontjából érdekes potenciális különbségekre.

A DPP-4 biológiája

A DDP-4 (amelyet a limfocita felületi markerként CD26-nak is elismernek) egy aminopeptidáz funkciójú glikoprotein, amelyet több szövet expresszál. Ezenkívül azonosítanak egy oldható plazmaformát, amely megőrzi az enzimatikus aktivitást. A DDP-4 különösen azáltal fejti ki a dipeptideket a fehérjék N-terminálisából és az oligopeptidekből, amelyek alanint vagy prolint tartalmaznak az utolsó előtti helyzetben. Mind a GLP-1, mind a glükózfüggő inzulininotróp polipeptid emberben a DDP-4 szubsztrátjainak tekinthető. Mindkét hormon felszabadul táplálékfelvétel hatására, és stimulálja a glükózfüggő inzulin szekréciót; ezért a normális homeosztázis releváns tényezőinek tekintik őket. Hasonlóképpen, ezek az inkretinek közvetlen jótékony hatással vannak a béta sejtekre, növekedésük, differenciálódásuk, proliferációjuk és túlélésük szempontjából. A DDP-4 gátlása megakadályozza az inkretinek lebomlását és meghosszabbítja azok hatását.

A DDP-4 inhibitorok (szitagliptin, szaxagliptin, vildagliptin, alogliptin, linagliptin) ennek az enzimnek erős antagonistái nanomoláris koncentrációban. Reverzibilis és kompetitív gátlással hatnak a DPP-4 aktív hellyel. Közös hatásmechanizmusuk ellenére a DDP-4 inhibitorokat markáns szerkezeti különbségek jellemzik.

Farmakodinamika és farmakokinetika

Terápiás dózisokban a DDP-4 gátlók 70-90% -kal csökkentik ennek az enzimnek a plazma aktivitását. A vildagliptin kivételével a DPP-4 gátlási profilja lehetővé teszi ezen gyógyszerek napi egyszeri adagjának beadását. Továbbá bebizonyosodott, hogy a metformin a DDP-4 gátlásától eltérő hatásmechanizmus révén növelheti az inkretinek keringési szintjét. Ezért ez az orális adagolású antidiabetikum összefüggésben áll a GLP-1 aktív szintjének további növekedésével egészséges egyéneknél, akik metformint és szitagliptint kapnak.

Meg kell jegyezni, hogy ezeknek a gyógyszereknek a farmakokinetikai tulajdonságai a strukturális különbségekhez képest változóak. Az összes DDP-4 gátló szájon át történő alkalmazás után felszívódik, és 4 órán belül lehetővé teszi a csúcs plazmaszint elérését. A koncentráció-idő görbe alatti terület a szitagliptin, a vildagliptin és a szaxagliptin dózisával nő. Ezeknek a gyógyszereknek alacsony az első beadás metabolizmusának hatása és a felszívódás magas aránya, amely nem függ az élelmiszer-fogyasztástól.

A linagliptin kivételével az összes DDP-4 inhibitor kevés vagy egyáltalán nem köt meg plazmafehérjét. Ezek a gyógyszerek nem szubsztrátjai a citokróm P450 enzimrendszernek, a szaxagliptin kivételével, amelynek fő metabolikus útja a CYP3A4/5 izoenzimek hatásából áll. Hasonlóképpen, a DDP-4 inhibitorok nem induktorai vagy inhibitorai a citokróm P450-nek. A szaxagliptin fő metabolitját leszámítva ezen gyógyszerek bomlástermékei nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással. Míg a szitagliptin csak 16% -ban metabolizálódik, a vildagliptin hidrolízissel eliminálódik inaktív metabolitokká.

A renális elimináció jelenti az összes DDP-4 inhibitor kiválasztásának fő útját, kivéve a linagliptint, amely az epével eliminálódik. Ezen gyógyszerek többségének felezési ideje lehetővé teszi a napi egyszeri adag beadását, a vildaglptin kivételével. Bár a szaxagliptin felezési idejét is csökkentnek tekintik, a farmakológiai aktivitású metabolit jelenléte lehetővé teszi a gyógyszer hatásának meghosszabbítását.

Úgy tűnik, hogy a DDP-4 inhibitorok farmakokinetikája nem változik életkor, nem, testtömeg-index és faj alapján. Másrészt a mérsékelt májkárosodás nem jár a szitaglitpin, a szaxaglitpin és az alogliptin farmakokinetikai profiljának változásaival. Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek esetében javasoljuk az alogliptin, a szaxagliptin és a szitagliptin adagjának csökkentését, míg a vildagliptin beadásának elkerülése ebben a populációban.

Klinikai hatékonyság

A DDP-4 inhibitorok hipoglikémiás hatását randomizált, kontrollált vizsgálatokban bizonyították. Egy nemrégiben készült metaanalízis során kimutatták, hogy a DDP-4 inhibitorok lényegesen alacsonyabb HbA1c-szintet jelentenek a placebóhoz képest; ez a hatékonyság hasonlónak tűnik, ha monoterápiában vagy kombinált kezelésekben alkalmazzák. Hasonlóképpen, a HbA1c ezen csökkenését mind rövid, mind hosszú távon igazolták, és nem változott a cukorbetegség kialakulásának idejétől vagy e biomarker kezdeti koncentrációjától függően. Bár az aktív gyógyszerekkel összehasonlított adatok korlátozottak voltak, felismerték, hogy a DDP-4 gátlók által közvetített metabolikus kontroll hasonló volt a tiazolidin-dionok alkalmazásakor leírtakhoz, bár kissé alacsonyabb volt a metformin alkalmazásával elértnél. Ezzel szemben a DDP-4 gátló terápiával kapott HbA1c csökkenés hasonló volt a szulfonilureáknál tapasztaltakhoz, a hipoglikémia alacsonyabb kockázata és a testtömegre gyakorolt ​​jobb hatás összefüggésében.

Meg kell jegyezni, hogy a DDP-4 inhibitorok potenciális védőhatását a hasnyálmirigy-szigetek működésére, valamint ezen gyógyszerek azon képességét, hogy megakadályozzák vagy lassítsák a 2-es típusú cukorbetegség előrehaladását, még nem határozták meg pontosan, hogy ezeket a műveleteket meg kell-e erősíteni. a jövőbeni tanulmányokban. Hasonlóképpen, ezeknek a gyógyszereknek a plazma lipidekre és a vérnyomásra gyakorolt ​​valószínű jótékony hatása mind külön-külön, mind általában a DPP-4 inhibitorokkal kapcsolatban további vizsgálatot igényel.

Biztonság

A rendelkezésre álló információk alapján idős betegeknél nem javasolják ezeknek a gyógyszereknek az adagolásának módosítását. A 75 évesnél idősebb alanyok klinikai adatainak korlátozott hozzáférhetősége megengedett, ezért ezekben az esetekben óvatosság javasolt.

Következtetések

Noha az összes DPP-4 inhibitor hipoglikémiás hatással jár, különbségeket ismerünk fel az egyes gyógyszerek között. A glükóz-anyagcserére gyakorolt ​​jótékony hatásuk mellett a DPP-4 inhibitorok differenciális hatást gyakorolnak a plazma lipidekre, amelyek relevánsak lehetnek a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél. Ezenkívül további vizsgálatokra van szükség a DPP-4 inhibitorok szubklinikai ( carotis myointimális vastagság) vagy az érelmeszesedéssel kapcsolatos klinikai (kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás) markerek. A szerzők kiemelik annak szükségességét, hogy új, randomizált, III. Fázisú vizsgálatok határozzák meg a DPP-4 inhibitorok biztonságosságát és hatékonyságát, valamint a béta-sejtek működésére gyakorolt ​​hatásukat és a kardiovaszkuláris prognózisra gyakorolt ​​hatásukat.

Különlegesség: Irodalomjegyzék - Orvosi Klinika - Endokrinológia