Bevezetés

A 2-es típusú cukorbetegség (DBT2) előfordulása gyorsan és folyamatosan növekszik, ami serkenti az új gyógyszerek vizsgálatát a glükóz homeosztázis korai helyreállítása, a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek elvesztésének megakadályozása vagy a hosszú távú szövődmények megelőzése érdekében. A brómokriptin (BC) egy ergot eredetű alkaloid, amely dopamin D2 receptor agonistaként viselkedik, és hiperprolaktinémia, galaktorrhoea és parkinsonizmus kezelésére használják. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) a szokásos kiszerelésen kívül nemrégiben jóváhagyott egy új gyors felszabadulást (BCLR), amelyet a DBT2 kezelésére lehet használni, és farmakokinetikai különbségei vannak a klasszikus készítményhez képest. Bár a BC vércukorszint-csökkentő hatása 30 éve ismert, a közelmúltban hozzáférhetővé váltak azok a klinikai vizsgálatok, amelyek a DBT2 kezelésére szolgáló új készítmény jóváhagyásához vezettek. E tekintetben a felülvizsgálat célja a rendelkezésre álló információk értékelése.

hatását

Farmakokinetika

A cselekvés mechanizmusa

A BC hipoglikémiás hatásának mechanizmusa nem ismert pontosan; feltételezték azonban, hogy ez szabályozni fogja az energiafelvétel és -tárolás szezonális és cirkadián mintáinak idegi szabályozását.

1850-ben Claude Bernard felfedezte, hogy a negyedik kamra padlójának sérülései hiperglikémiát okoznak. Kimutatták, hogy cirkadián változások vannak az inzulinérzékenységben és a glükózra adott béta-sejt-válaszban, amelyek megváltoznak az elhízott, inzulinrezisztenciával vagy DBT2-vel rendelkező betegeknél. Ezeknek a változásoknak a kontrollját a hipotalamusz suprachiasmaticus magja generálhatja. A szerotonerg (STN) és a dopaminerg (DMN) idegsejtek szabályozzák ennek a magnak a különböző jelekre adott válaszát. Megfigyelték, hogy a szerotonin 2C receptorainak polimorfizmusai, valamint blokkolói hiperorexiát és elhízást okoznak, míg az agonisták anorektikus hatást fejtenek ki és javítják a glükóz toleranciát. Ezenkívül kölcsönös egyensúly van a szerotonin napi felszabadulása és a melatonin éjszakai felszabadulása között, amely hozzájárul a szénhidrát-anyagcsere cirkadián ritmusához.

A központi DMN útvonalak együttműködnek az étvágyszabályozással. A hipotalamusz DMN-aktivitásának csökkenése egybeesik az inzulinrezisztenciával, a máj glükóztermelésének és az adipociták lipolízisének növekedésével, valamint a perifériás glükózfelvétel csökkenésével. A középagy DMN neuronjainak cirkadián mintája van, és érzékenyek a hipoglikémiára. Egyes szerzők úgy vélik, hogy az STN és a DMN rendszerek összehangolt aktivitása fontos az étkezések gyakoriságának és mennyiségének szabályozásában, amelyet hormonális tényezők szabályoznának. Egészséges egyéneknél a DMN-aktivitás csúcspontja reggel, ami racionális alapot nyújt a BCLR-kezeléshez, mivel utánozza a cirkadián ritmust. Hasonlóképpen, a D2 receptorok aktiválása csökkenti a noradrenalin szekrécióját, ami következésképpen csökkenti a szimpatikus idegrendszer aktivitását, a hiperglikémiát, a hiperlipidémiát és az étvágyat.

A BC beadása DBT-vel rendelkező vagy anélkül élő állatoknak javítja a glükóz toleranciát és csökkenti a hiperinsulinémiát és a dyslipidaemiát. Ezenkívül korrigálja a kortikoszteroid szekréciójának cirkadián ritmusát. A BC csökkenti mind a lipolízist, mind a lipogenezist, és nettó hatása a zsír mobilizációjának elősegítése és a zsír felhalmozódásának csökkentése.

Klinikai vizsgálatok

Az első klinikai vizsgálatot 1980-ban hajtották végre DBT2-ben szenvedő betegeknél, akiket 2,5 mg BC-vel kezeltek, és jelentős javulást mutattak a glükóz toleranciában. Az 1990-es években elvégezték az első munkát a BCLR-rel. Ezek közül az első 33 elhízott, hiperinzulinémiás nőben, DBT2 nélkül, és 15 nőben és férfiban, akiknek DBT2 volt, akik 1,25 és 2,5 mg között kaptak 6-8 hétig. Nem DBT-alanyoknál a testtömeg 2,5% -os és a zsírtartalom 11,7% -os csökkenését tapasztalták. Bár DBT2-ben szenvedő betegeknél nem találtak súlyváltozást, a zsírtartalom 10,7% -kal csökkent azoknál, akik orális hipoglikémiás szereket kaptak, és 5,1% -kal csökkentek azoknál, akik inzulint kaptak. A résztvevők szinte mindegyikénél csökkent a vércukorszint, és 3-an le tudták állítani a szokásos orális kezeléseket.

A hiperinsulinémiás, posztmenopauzális, elhízott nőknél végzett vizsgálat során megfigyelték, hogy a BCLR-kezelés csökkentette az étkezés utáni glikémiát, valamint a trigliceridek és a szabad zsírsavak koncentrációját. A lipoproteinek vagy az inzulin koncentrációjában nem tapasztaltunk jelentős változást. Egy másik, placebo-kontrollos vizsgálatban kiderült, hogy a BCLR növeli az oxigén- és energiafogyasztást, a vércukorszint és az inzulinszint csökkentése mellett, de más tanulmányokkal ellentétben a szabad zsírsavak növekedtek.

Az elhízott egyénekben végzett első kettős-vak, randomizált, kontrollált BCLR-vizsgálat 18 hetes kezelés után 6,3 kg súlycsökkenést, 46% -os javulást a glükóz toleranciában és 30% -os javulást mutatott a glükóz toleranciában. A szerzők kiemelik, hogy jobb glikémiás kontrollt értek el azoknál a betegeknél, akiknél a prolaktin koncentráció normalizálódott, és akiknél a glikált hemoglobin (HbA1c) 1,6% -os csökkenést mutatott. A hiperinzulinémiás euglikémiás clamp teszt segítségével megnövekedett a glükózfogyasztás és a nem oxidatív anyagcsere a BC-vel kezelt alanyokban.

III. Fázisú vizsgálatokat is végeztek, amelyekben a BCLR-t monoterápiaként alkalmazták a leírt dózisokban, és bebizonyosodott, hogy bár ez nem csökkentette a HbA1c-t a DBT2-ben szenvedő betegeknél, a placebót kapott csoport 0,4% -kal növekedett. Ezenkívül azt találták, hogy az értékelt csoport csökkentette az éhomi és étkezés utáni glikémiát, az inzulinémiát, a szabad zsírsavakat és a triglicerideket. A koleszterinszint vagy a testtömeg változását azonban nem figyelték meg. Hasonló eredményeket értünk el, amikor a BCLR szulfonilureákkal társult olyan DBT2-ben szenvedő betegek kezelésében, akik nem értek el jó glikémiás kontrollt.

A legnagyobb randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyben a BCLR biztonságosságát értékelték más hipoglikémiás gyógyszerek kiegészítéseként, a HbA1c összességében nem volt szignifikáns csökkenés. A BCLR hozzáadása azonban a HbA1c szintjét 0,5% -kal csökkentette a 7,5% -ot meghaladó koncentrációjú alanyokban, ami megtalálható azoknál is, akik metformint és szulfonilureákat, vagy tiazolidindionokat vagy inzulint kaptak.

Az 1-es típusú cukorbetegségben az inzulin adjuvánsként végzett BC-vizsgálatok nem voltak sikeresek. Ciklosporinnal is társult, és nem volt hatással a glikémiás kontrollra.

Nem hasonlítottak össze a BCLR és a BC között, és a szerzők úgy vélik, hogy valószínűtlen, hogy elvégezzük őket, mert a BC hosszabb ideig elnyomja a prolaktin felszabadulását. A mai napig nem publikáltak más D2 agonisták cukorbetegség kezelésére való alkalmazását. A szerzők azonban úgy vélik, hogy a gyógyszer hosszabb időtartama, mint a hosszú hatású D2 agonisták esetében, kedvezőtlen lehet a cirkadián ritmus szempontjából, és így elveszítheti az anyagcserére gyakorolt ​​hatást. Az FDA jóváhagyta a BC-t az étrend és a testmozgás kiegészítő kezeléseként, hogy javítsa a glikémiás kontrollt a DBT2-ben szenvedő betegeknél. A szerzők úgy vélik, hogy nem valószínű, hogy a BCLR válik első vonalbeli ágenssé ezen entitás kezelésében. Jóváhagyása ellenére ez a kezelés nem elérhető a piacon.

Következtetés

A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a BCLR központilag a D2 receptorok agonistájaként működik, módosítva a tápanyagcsere cirkadián szabályozását. Egyszeri gyógyszerként vagy más szerekkel kombinálva történő alkalmazása lehetővé tette a HbA1c szintjének csökkentését 0,6% és 1,2% között. A szerzők megjegyzik, hogy klinikai hatásainak érdekes szempontja, hogy nem okoz súlygyarapodást, hipotenziót vagy hipoglikémiát. Megállapítják, hogy a BCLR hasznos kiegészítője lesz az antidiabetikus farmakológiai arzenálnak.

Különlegesség: Irodalomjegyzék - Endokrinológia