Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején
Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon
Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon
Kövess minket:
Az aromatáz-inaktivátorok a gyógyszerek új osztályát képviselik, egyedülálló hatásmechanizmussal, amely megkülönbözteti őket az aromatáz-inhibitoroktól. Az anasztrozollal és a letrozollal ellentétben az aromatáz-inaktivátorok gátolják az ösztrogénszintézist azáltal, hogy irreverzíven kötődnek az aromatázhoz, és így blokkolják az ösztrogénszintézist, amíg új aromatázmolekulák nem szintetizálódnak.
Az irreverzibilis inaktivátorok szerkezetileg hasonlóak a természetes aromatáz szubsztrátokhoz, és az aromatáz citokróm P450 katalitikus zónája felismeri őket szubsztrátként. Az enzimhez kapcsolódva az irreverzibilis inaktivátorok olyan komplexet alkotnak, amely kovalensen és irreverzibilisen kötődik az aromatáz katalitikus részéhez. Mivel az irreverzibilis inaktivátorokat nem lehet kiszorítani az aktív helyről androgének jelenlétében, az enzim inaktiválása befejeződött, és csak új enzimmolekulák szintézisével állítható helyre.
Az exemesztán főbb jellemzői a következők:
Az aromatáz enzim komplex irreverzibilis inaktiválása.
A plazma ösztrogének több mint 90% -os csökkentése és a test teljes aromatizálása 98% -kal.
A várható túlélési előny bizonyult a megestrol-acetáthoz képest.
Visceralis betegségben szenvedő emlőrákos betegek aktivitása.
A keresztrezisztencia hiánya a javasolt reverzibilis aromatáz inhibitorokkal a II. Fázisú vizsgálatban.
A cselekvés mechanizmusa
Az exemesztán egy irreverzibilis aromatáz inaktivátor, szerkezetileg rokon az androszténdion természetes szubsztrátumával. A természetes szubsztrátot utánozva kötődik az aromatáz enzimhez, és általa feldolgozva visszafordíthatatlanul kötődik aktív centrumához, inaktiválódását okozva. Az enzim tehát soha nem áll rendelkezésre a természetes szubsztrát számára. Az aromatáz enzim új szintézisére van szükség az enzimatikus aktivitás helyreállításához. Az exemesztán-aromatáz visszafordíthatatlan inaktiválása miatt a következők fordulnak elő:
Jelentősen alacsonyabb keringő ösztrogén koncentráció a posztmenopauzás nőknél.
Kimutathatatlan hatások a kortizol vagy az aldoszteron mellékvese bioszintézisére.
A szteroidogén útban részt vevő egyéb enzimekre gyakorolt hatás hiánya.
Farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatják, hogy orális beadás után az exemesztán felszívódása gyors és kiterjedt (> 42%). Az átlagos, 18 ng/ml-es plazmakoncentráció az egyszeri 25 mg-os dózis bevétele után 2 órán belül elérhető. Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációkat 4 napon belül érik el ismételt alkalmazás esetén. Az exemesztán terminális felezési ideje 22 óra.
Az exemesztán nagy megoszlási térfogattal rendelkezik, és széles körben eloszlik a szövetekben. A gyógyszer körülbelül 90% -ban kötődik a plazmafehérjékhez. Egyetlen radioaktívan jelzett dózis orális beadása után a teljes elimináció egy héten belül bekövetkezik, azonos arányban a vizeletben és a székletben.
Az exemesztán-clearance magas, nagyrészt a metiléncsoport 6-os helyzetben történő oxidációjának és a 17-ketocsoport aldocetorreduktázokkal, vagy mindkét folyamatnak egyidejű redukciójának köszönhető. A másodlagos metabolitok inaktívak vagy kevésbé aktívak, mint az alapvegyületek az aromatáz gátlásában. A citokróm P450 3A4 az exemesztán oxidációjában azonosított fő izoenzim.
Az exemesztán erősen szelektív a szteroidogén útvonalban részt vevő enzimek szempontjából. Nem mutat progesztogén aktivitást, és csak nagy dózisoknál figyeltek meg enyhe androgén aktivitást, valószínűleg a 17-hidro-származéknak köszönhetően. Több dózisú vizsgálatban az exemesztán nem változtatta meg a kortizol vagy az aldoszteron szekrécióját a kiindulási értéken vagy az ACTH hatására bármely dózis esetén. Az eredmények bemutatták az exemesztán szelektivitását, valamint annak hiányát, hogy glükokortikoidokkal vagy mineralokortikoidokkal helyettesítő terápiát kellene alkalmazni. Az LH és az FSH szérumában enyhe növekedést figyeltek meg még alacsony dózisok esetén is, ez a hatás az agyalapi mirigy szintjén bekövetkező visszacsatolás eredményeként várható. Az ösztrogén koncentrációjának csökkenése serkenti ezen hormonok agyalapi mirigy szekrécióját.
Az aromatáz szerepe az ösztrogén szintézisében
Hatékonyság és biztonság
Egy fázis III vizsgálat és 5 fázis II vizsgálat igazolta a napi egyszeri 25 mg exemesztán hatékonyságát és biztonságosságát, mint új, hormonális terápiát metasztatikus emlőrákos posztmenopauzás nőknél.
A II. Fázisú klinikai vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy nincs keresztrezisztencia az exemesztán és a reverzibilis aromatáz inhibitorok között. Néhány betegnél exemesztánnal választ kaptak olyan daganatokra, amelyek nem reagáltak a reverzibilis gyógyszerekkel történő kezelésre.
Irreverzibilis inaktivátorok és reverzibilis aromatáz inhibitorok
Az exemesztán előnyeit egy nagy, III. Fázisú vizsgálatban mutatták be, amelybe 769 posztmenopauzális emlőrákos nő vett részt, amelyben összehasonlították a megestrol-acetáttal. Az exemesztánnal kezelt betegeknél az átfogó klinikai előny, a progresszióig eltelt idő, a kezelés sikertelenségéig eltelt idő és a túlélési arány hosszabb volt, mint a megestrol-acetátban részesülteké.
Pontosabban, az exemesztán-kezelés a következőkhöz társult:
Jelentősen megnövekedett túlélés: 19,6 hét javulás (75% -os túlélés, 25. percentilis) és 23% -os csökkenés a relatív halálozási kockázatban, a zsigeri betegségtől függetlenül.
Jelentős növekedés az általános előny időtartamában, amelyet a teljes válaszarány összegeként határozunk meg.
A tumor progressziójáig eltelt idő jelentős növekedése. A vizsgálati adatok és két további II. Fázisú vizsgálat retrospektív elemzése azt sugallja, hogy az exemesztán aktív a domináns visceralis betegségben szenvedő betegeknél.
Teljes túlélés egy III. Fázisú vizsgálatban, előrehaladott emlőrákban szenvedő, postmenopauzás nőknél, exemestánnal vagy megestrol-acetáttal, másodvonalas terápiaként
A III. Fázisú vizsgálatokban az exemesztánnal kezelt betegeknél a válaszarány 25% volt a mérhető tüdőelváltozásoknál és 19% a májelváltozásoknál, szemben az exemesztánnal kezeltek 17, illetve 11% -ával.
Azok a betegek, akik exemesztánt kaptak, jelentősen javultak az általános közérzeten, valamint:
A fizikai funkcióról és a funkcionális állapotról.
A fáradtság, a székrekedés és a nehézlégzés megjelenése.
Érzelmi tünetek, étvágytalanság és fájdalom esetén, bár a javulás még nagyobb volt a megestrol-acetát esetében.
Összesen 1058 nőt kezeltek exemestannal napi 25 mg-os dózisban. A klinikai programban a gyógyszer kiváló toleranciát mutatott, hasonlóan az aromatáz inhibitorokhoz. A legtöbb nemkívánatos esemény enyhe vagy közepes intenzitású volt. A betegek csak 2,8% -a hagyta abba a kezelést nemkívánatos események miatt, főleg a kezelés első 10 hetében.
A kábítószerrel összefüggő vagy meghatározatlan okú valamennyi fokozatú események közé tartoztak a hőhullámok, émelygés, hányás, fáradtság és kiütés. A túlzott súlygyarapodást szenvedő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a megestrol-acetát csoportban, mint az exemesztánnal.
A II/III fázisú klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az exemesztán-terápia nemcsak klinikai előnyöket kínál metasztatikus körülmények között, hanem hogy tanulmánya értékes segítséget jelent az adjuváns potenciális előnyének meghatározásához. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a korai és a posztmenopauzális emlőrák kezelésében az adjuváns tamoxifen-kezelés 5 évig hosszabb túléléssel jár, mivel további klinikai előny érhető el a daganatellenes aktivitás növelésével, ugyanakkor csökken a nemkívánatos események kockázata.
Az Exemestane új és hatékony terápiás lehetőséget kínál a fejlett emlőrák kezelésében posztmenopauzás nőknél. Különböző hatásmechanizmusa, valamint egyedi klinikai előnyei és megnövekedett túlélése különbözteti meg a többi daganatellenes szertől. Speciális hatásmechanizmusának köszönhetően az ösztrogén csökkenése maximalizálódik az exemesztánnal. A plazma ösztrogén koncentrációja több mint 90% -kal, míg a teljes aromatizáció 98% -kal csökken. Az exemestane-t csak naponta egyszer adják be 25 mg-os tabletta formájában. *