elhízásra

Amparo Tolosa, Orvosi genetikai hírek

Kép: Petr Kratochvil [CC0], a Wikimedia Commonson keresztül. Az érintett emberek növekvő száma (világszerte több mint 600 millió), valamint annak hatása az emberi patológiákra, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség, a mozgásszervi rendszer egyes rendellenességei és a rák bizonyos típusai az elhízást az egyik legfontosabb egészségügyi problémává tették világszerte.

Az elhízást a túlzott zsírfelhalmozódásként definiálják a szervezetben, ami káros az egészségre, és az elhízott energiát egyensúlyhiánynak tekintik. Így az étel és a fizikai aktivitás döntő szerepet játszik a fejlődésében. A Massachusettsi Műszaki Intézet és a Harvard Egyetem által vezetett friss tanulmány egy új elemet vezetett be az egyenletbe: az egyes személyek genetikáját.

Az eddig végzett különböző asszociációs vizsgálatok közül az FTO genomi régió az, amely nagyobb összefüggést mutat az elhízás kockázatával. Megoldatlan kérdés volt azonban, hogy a genetikai variációk ebben a régióban miként képesek kiszolgáltatottságot okozni az elhízásnak.

127 emberi sejttípus epigenomikus elemzésével a kutatók bizonyítékot találtak arra, hogy az FTO lókuszon a genetikai variáció által leginkább érintett sejttípus az adipociták progenitora, azok a sejtek, amelyekben a zsírok tárolódnak. Emellett azonosítottak egy genetikai kapcsolót a régióban, amely szabályozza az IRX3 és IRX5 géneket. A sejtek összehasonlításával a különböző genetikai változatokkal a csapat megállapította, hogy az adipocita progenitor sejtekben a kockázati variáns aktiválja ezt a kapcsolót - amely általában ki van kapcsolva -, ez pedig aktiválja az IRX3 és IRX5 géneket. Így az adipocita differenciálódás során a kockázati genetikai variánst tartalmazó sejtek megkettőzik az IRX3 és IRX5 gének expresszióját.

Zsírszövet. A Blausen.com munkatársai. «Blausen galéria 2014». Wikiversity Journal of Medicine. DOI: 10.15347/wjm/2014.010. ISSN 20018762.

A csapat megállapította, hogy az IRX3 és az IRX5 részt vesz a termogenezisben, ebben a folyamatban az adipociták inkább eloszlatják az energiát hőként, mintsem zsírként felhalmozzák. Így a kockázati változattal rendelkező sejtekben az adipociták áttérnek az energiát eloszlatni képes sejtekről az energiát felhalmozó sejtekre, ami elhízáshoz vezet.

"A termogenezissel kapcsolatos első tanulmányok a barna zsírszövetre összpontosultak, amely az egerekben nagy szerepet játszik, de felnőtt embereknél gyakorlatilag nem létezik" - mondja Melina Claussnitzer, a munka első szerzője. "Ez az új út szabályozza a termogenezist a fehér zsírszövet leggazdagabb tartalékaiban, és az elhízással való genetikai asszociációja azt jelzi, hogy befolyásolja az emberek globális energiamérlegét."

A kutatók egy páciens sejtjeiben azt találták, hogy a genom szerkesztése a kockázati variáns helyett a nem kockázatos variánssal ismét inaktiválta a genetikai kapcsolót, helyreállítva az IRX3 és IRX5 elnyomását, így az energiaeloszláshoz kapcsolódó gének expressziós programja és a termogenezis helyreállt.

Ezenkívül megfigyelték, hogy mind az emberi, mind az egér sejtekben a genetikai variáns hatása megfordítható az IRX3 vagy IRX5 expressziójára hatva. "Az új útvonal manipulálásával megváltoztathattuk az energiatárolási és -szórási programokat sejtszinten és az egész szervezet szintjén, új reményt adva az elhízás elleni gyógyításra" - mondta Manolis Kellis, a munka igazgatója.

A munka eredményei elsősorban egy fontos változást jelentenek az elhízás megközelítésében, mivel a korábbi tanulmányok nagy része úgy vélte, hogy a FTO kockázati variánsának hatása az étvágyat vezérlő idegrendszerre történik. Az adipocita progenitorokra gyakorolt ​​hatása azonban jelzi az agytól független utak létezését. Ezenkívül új terápiás lehetőségeket kínálnak az elhízás kezelésére. "Az elhízási asszociációban szerepet játszó oksági változat ismerete lehetővé teheti a szomatikus sejtekben a genom szerkesztését, mint terápiás utat a kockázati allélt hordozó egyének számára" - mondja Kellis. "De ami még ennél is fontosabb, a felfedezett sejtes áramkörök lehetővé tehetik számunkra, hogy szabályozzuk a mesterséges metabolikus kapcsolást a veszélyeztetett és a nem veszélyeztetett egyéneknél, hogy ellensúlyozzuk az elhízás környezeti, életmódbeli vagy genetikai hozzájárulását."

Referencia: Claussnitzer M és mtsai. Az FTO elhízásváltozó áramköre és az Adipocyte Browning embereknél. N Engl J Med. 2015. szeptember 3 .; 373 (10): 895-907. doi: 10.1056/NEJMoa1502214.