A 19. század végén több európai kutató felfedezte, hogy a véralvadást fel lehet gyorsítani a testszövetek zsíros oldószerekkel történő kezelésével készített kivonatok hozzáadásával.

A 20. század elején, 1911-ben, Doyon, Franciaországban megállapította, hogy a zsíros kutyamájból készített vizes kivonat antikoaguláns aktivitással rendelkezik. Ezt a vizes kivonatot antitrombinnak nevezte (C. R. Soc. Biol., 1911; 70: 341–44). Doyon továbbfejlesztette előkészítési technikáját, valamint alaposan tanulmányozta annak hatásait a következő 15 évben.

Az Atlanti-óceánon túl, William Howell, fiziológia professzor az egyetemen John Hopkins, ban ben Baltimore 1922-ben elkülönített egy hasonló anyagot, amelyet "heparinnak" nevezett (Am. J. Physiol., 1922; 63: 434-5). A "heparin" kifejezést korábban már használták a máj zsíros macerálásával nyert kivonat jelölésére, nem pedig zsírtalanított máj vizes extrakciójával.

Az 1920-as évek hátralévő részében, Howell tanulmányozta vizes oldószerekkel nyert májkivonatait, amelyeket általában "heparinnak" hívnak. Az első analitikai meghatározások azt jelezték, hogy igen kéntartalmú poliszacharidok (Bull. Johns Hopkins Hosp., 1928; 42: 199-206). Első leleteit egy gyógyszergyárnak adta el Baltimore (Hynson, Westcott és Dunning) finanszírozás megszerzéséhez, amellyel folytathatja a vizsgálatot. A kezdeti részlet a Howell nagyon tisztátalan volt, 1% és 2% közötti hatóanyagot tartalmazott. Néhány kísérlet a transzfúzió során történő alkalmazására sikertelen volt, az alkalmazott készítmények szennyeződésének tulajdonítható káros hatások következtében. Ennek ellenére a kivonatok felkeltették kanadai és svéd kutatók figyelmét.

Így, 1928-ban, az új kivonat első elemzési eredményeinek közzétételi éve (lásd az előző bekezdés bibliográfiai hivatkozását), David scott Y Arthur Charles, csatolt Connaught Laboratories, A Univertisty of Toronto, Kanada megkezdte munkáját annak érdekében, hogy elegendő tisztaságú készítményeket nyerjen a klinikai felhasználásra. Számos forrás tanulmányozása után 1933-ban arra a következtetésre jutottak, hogy a szarvasmarha tüdőszövete volt a legjobb forrás az antikoaguláns készítmény előállításához (J. Biol. Chem., 1933; 102: 437-48).

A kanadai kutatók által a szarvasmarha tüdejéből nyert antikoaguláns készítmény különbözött a Howell.

A következő trienniumban (1933-1936), Scott Y Károly javította a tisztítási technikát, hogy elegendő tisztaságú készítményt nyújtson a betegek klinikai vizsgálatainak megkezdéséhez. Ez 1935-ben megvalósíthatóvá tette a heparin nátrium-sójának első nemzetközi szabványát.

Egyéb nátrium - heparinkészítmények, amelyeket Albert fischer A Univertisty of Koppenhága (Z. Physiol. Chem., 1933; 216: 274-80) és által Erik jorpes középiskolában Karolinska nak,-nek Stockholm (Acta Med. Scand., 1936; 88: 427-33) szintén megfelel a megállapított szabványnak.

Erik jorpes felfedezte, hogy a heparin egy savas szulfatált poliszacharid, amely zavarja a trombin képződését (J. Biol. Chem., 1937, 118: 447-57. Sokkal később kiderült, hogy a cukoregységek száma az előállításához felhasznált szövettől függően változik, de önmagában 12 és 20 monoszacharid egység között volt (Carbohydrate Res., 1976; 51: 119-217).

Gordon murray évben kezdte meg a klinikai vizsgálatokat Toronto (Kanada) a trombózis megelőzéséhez szükséges súlyos heparin dózisok meghatározása érdekében súlyos sérülés után (Surgery, 1937; két: 163-87).

Másrészről, Clarenc csavargó, ban ben Stockholm heparinkészítményeket kezdett injekciózni (az 1935-es első nemzetközi szabvány szerint) a posztoperatív trombózis megelőzésére (Acta Chir. Scand., 1937; 79: 407–26).

1937-ben is, Charles Best, Kanadában a vérátömlesztés során az alvadás megelőzésére kezdett heparint használni; egy technika, amely csak két évvel később, amikor kitört a második világháború, annyira hasznos lenne. Hasonlóképpen, az által kifejlesztett technika Charles Best lehetővé tette a testen kívüli keringés fejlesztését; és vele együtt a hemodialízis (1944); és néhány évvel később a bypass műtét kialakulása.

A lelet az 1960-as évek végén (Instituto Choay, Franciaország) szerint a heparin molekula csak egy része volt pontos a Xa faktor gátlásához, ami az 1980-as évek végétől az úgynevezett általánosan „kis molekulatömegű heparinok” (LMWH) szintéziséhez és kereskedelmi forgalomba hozatalához vezetett. Két módszerrel állíthatók elő: gélszűréssel és sertés heparin depolimerizálásával (Enoxaparin esetében) (Eur. Pat. 1981; 40144). Az alacsony molekulatömegű heparinoknak alapvetően két előnyük van a klasszikus heparinokhoz képest: (1.) hosszabb felezési idejük, amely napi egyszeri, néha kettő adagolást tesz lehetővé; és (2.) alacsonyabb a vérzés kockázata, mivel poliszacharid láncai rövidebbek és nem gátolják más koagulációs faktorokat.

A HEPARIN KÉMIAI SZERKEZETE

lmwh

A CSELEKVÉS MECHANIZMUSA

A heparin molekula működik:

  1. Az "antithrombin-III ↔ trombin" kötődésének katalizálása (gyorsítása).
  2. Aktivált X faktor (Xa) semlegesítése.

Az antithrombin-III kötődése

Az alvadási faktorok sztöchiometrikusak. A gátlás visszafordíthatatlan. A heparin kofaktorként működik, sok nagyságrenddel felgyorsítva a folyamatot. A heparin és az antithrombin-III kölcsönhatása megváltoztatja az utóbbi konformációját, ami felgyorsítja kölcsönhatását mind a trombinnal (annak fiziológiai ligandumával), mind a Xa faktorral. De heparin jelenlétében az antitrombin-III semlegesíti az egyéb aktivált alvadási faktorokat (IXa, XIa, XIIa és plazmin).

Alacsony dózisú heparinnal, az antikoaguláns hatás a Xa faktor semlegesítésének következménye. Az Xa faktor katalizálja a "protrombin → trombin" átalakulást.

Nagy adagokkal (teljes adagok) heparin, a heparin antikoaguláns hatása következményes

cia a trombin semlegesítéséről (felgyorsítja az "antithrombin-III-↔ trombin" kötődését). A trombin semlegesítése megakadályozza a „fibrinogén → fibrin” átalakulásának katalizálását. Ezenkívül a heparin megakadályozza a stabil fibrin alvadék képződését a "fibrinstabilizáló fehérjefaktor" gátlásán keresztül.

A heparinnak nincs fibrinolitikus aktivitása, és nem p

következésképpen egy már kialakult trombus lízisét okozhatja.

Megfelelő dózisban a protamin-szulfát semlegesíti a heparin antikoaguláns hatását, ekvimoláris összefüggés szerint. A heparin kalcium-sójának forgalomba hozatalakor kismértékű különbségek voltak a heparin egység és a protamin-szulfát egység között. Most, hogy csak a nátriumsót forgalmazzák, 1 egység heparin semlegesítéséhez 1 egység protamin-szulfátra van szükség.

ZAVARÁS BIOKÉMIAI PARAMÉTEREKKEL

A heparin a koagulációs faktorokra hat mind az intrinsic, mind az extrinsic úton. Emiatt a heparin teljes adagja meghosszabbítja a haemostasis idejét a laboratóriumi vizsgálatok többségében: TÖRVÉNY ( NAK NEK ctivált C oaguláció T ime); APTT ( NAK NEK ctivált P művészi T rhomboplastin T ime); RT ( R ecalcifikáció T ime); PT (Protrombin idő); BCT ( B lood C lottózás T ime).

Az alacsony dózisú heparin nem vagy csak minimálisan befolyásolja az előző bekezdésben említett hemosztázis idő meghatározását.

A vénás hozzáférési eszközök fenntartására használt heparinált dugók (10 egység/ml - 100 egység/ml) nem eredményeznek szisztémás antikoaguláns hatást.