LEÍRÁS
A miglustat a glikozilceramid-szintáz enzim inhibitora, amely enzim a legtöbb glikoszfingolipid szintézisének első lépése. Az 1. típusú Gaucher-kórt a glükocerebrozidáz funkcionális hiánya okozza, amely enzim közvetíti a glikozilceramid-glikoszfingolipid lebomlását. Az a tény, hogy a glükozilceramid nem bomlik le, ennek az anyagnak a szöveti makrofágokban történő lizoszómális tárolódását okozza, ami általános patológiához vezet. A tárolt glükozilceramidot tartalmazó makrofágok jellemzően a májban, a lépben és a csontvelőben, esetenként a tüdőben, a vesében és a belekben találhatók. A másodlagos hematológiai következmények közé tartozik a súlyos anaemia és a thrombocytopenia, a jellegzetes progresszív hepatosplenomegalia mellett. A csontváz szövődményei közé tartozik az osteonecrosis és az osteopenia másodlagos kóros törésekkel. Az enzimpótló terápia a kezelés szokásos eleme a legtöbb beteg számára, akiknek a betegség kezelésére van szükségük.
A cselekvés mechanizmusa: ésA miglustat versenyképes és reverzibilis inhibitoraként működik a glükozil-keramid-szintáz enzim, a kiindulási enzim a reakciók sorozatában, amelyek a legtöbb glikoszfingolipid szintéziséhez vezetnek. A miglustat kezelés célja a glikoszfingolipid bioszintézis sebességének csökkentése úgy, hogy a szubsztrát mennyisége olyan szintre csökkenjen, amely lehetővé teszi a hiányos glükocerebrozidáz enzim maradék aktivitásának hatékonyabbá tételét (szubsztrát redukciós terápia). In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a miglustat csökkentheti a glükozilceramid alapú glikoszfingolipidek szintézisét.
Farmakokinetika: 100 mg orális dózist követően a maximális plazma-koncentráció (Tmax) 2-2,5 órán belül elérhető a Gaucher-kórban szenvedő betegeknél. A plazmakoncentrációk biexponenciális csökkenést mutatnak, amelyet rövid eloszlási és hosszabb eliminációs fázis jellemez. A miglustat tényleges felezési ideje körülbelül 6–7 óra, ami azt jelzi, hogy az egyensúlyi állapot 1,5–2 nappal el fog érni a napi háromszoros kezelés megkezdése után. A Miglustat 50 és 100 mg dózisban, naponta háromszor, legfeljebb 12 hónapig adva Gaucher-kórban szenvedő betegeknél, lineáris farmakokinetikát mutat.
A miglustat étellel együtt történő alkalmazása a miglustat felszívódási sebességének csökkenéséhez vezet (a maximális szérumkoncentráció [Cmax] 36% -kal csökken, a Tmax késése pedig 2 óra, de statisztikailag nem befolyásolja a felszívódás mértékét ( Az AUC 14% -kal csökken) A 100 mg miglustat kapszula átlagos orális biohasznosulása körülbelül 97%, összehasonlítva az éhomi körülmények között alkalmazott orális oldattal.
A miglustat nem kötődik a plazmafehérjékhez. A látszólagos megoszlási térfogat 83-105 liter Gaucher-kórban szenvedő betegeknél, ami azt jelzi, hogy a miglustat az extravaszkuláris szövetekben oszlik meg.
A miglustat kiválasztásának fő útja a vese. A miglustat változatlan formában ürül a vizelettel. A vesekárosodás jelentős hatással van a miglustat farmakokinetikájára, ami megnövekedett szisztémás expozíciót eredményez ezeknél a betegeknél. Nincs bizonyíték arra, hogy a miglustat emberben metabolizálódna.
Korlátozott adatok a Fabry-betegségben és a károsodott vesefunkcióban szenvedő betegekről azt mutatják, hogy a miglustat clearance-e csökken a csökkent vesefunkcióval. Ezért súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a miglustat-kezelés nem ajánlott.
Toxicitás: a miglustaát hím és nőstény Sprague Dawley patkányok szájon át történő beadása 2 évig 30, 60 és 180 mg/kg/nap dózisban, a herék intersticiális sejtek (Leydig sejtek) hiperpláziájának és adenómájának gyakoribb előfordulását eredményezte hím patkányokban. dózisszintek. A legalacsonyabb dózisú szisztémás expozíció alacsonyabb vagy összehasonlítható volt az embernél megfigyeltével az ajánlott dózisoknál. A daganatok előfordulásának gyógyszerrel összefüggő növekedését egyetlen szervnél sem figyelték meg
patkányok, sem hímek, sem nőstények. A súlycsökkenés és a hasmenés, valamint a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának elváltozásai (eróziói és fekélyei) voltak a fő hatások, amelyek minden fajra jellemzőek. Az állatoknál olyan dózisoknál megfigyelt egyéb hatások, amelyek a klinikán alkalmazotthoz hasonló expozíciós szintet eredményeznek, a nyirokszervek változásai. az összes vizsgált faj esetében a transzaminázszint változásai, a pajzsmirigy és a hasnyálmirigy vakuolizációja, szürkehályog, nephropathia és szívizomelváltozások patkányokban.
A miglustat szájon át történő beadása hím és nőstény CD1 egereknek 2 évig 210, 420 és 840/500 mg/kg/nap dózisokkal (fél év után csökkentve az adagot) mindkét nemnél növelte a vérnyomást. gyulladásos és hiperplasztikus elváltozások a vastagbélben. A vastagbél karcinómáit alkalmanként minden dózisnál megtalálták, statisztikailag szignifikánsan növekedett a magasabb dózisú csoportban. E megállapítások jelentősége emberben nem ismert. A daganatok incidenciája más szervekben nem emelkedett gyógyszerrel.
A miglustat nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatást az elemben.
genotoxicitási vizsgálati szabvány.
Patkányokon végzett többszöri dózisú toxicitási vizsgálatok hatásokat mutattak a here szemfenéki hámjára. Más vizsgálatok a spermiumok paramétereinek (motilitása és morfológiája) változását tárták fel, egybeesve a termékenység megfigyelt csökkenésével. Ezek a termékenységre gyakorolt hatások a betegeknél tapasztaltakhoz hasonló expozíciós szinteken jelentkeztek.
JAVASLATOK ÉS ADAGOLÁS
Enyhe vagy közepesen súlyos 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelése, akik számára az enzimpótló kezelés nem terápiás lehetőség (például korlátozások miatt, például allergia, túlérzékenység vagy rossz vénás hozzáférés).
- Felnőttek: Az ajánlott adag az 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek kezelésére egy 100 mg-os kapszula szájon át, naponta háromszor, rendszeres időközönként. Előfordulhat, hogy egyes betegeknél az adagot egy 100 mg-os kapszulára kell csökkenteni naponta egyszer vagy kétszer, ha olyan mellékhatások jelentkeznek, mint a hasmenés vagy a remegés.
Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (korrigált kreatinin-clearance 50-70 ml/perc/1,73 m2) a miglustat beadását napi kétszer 100 mg-os adaggal kell kezdeni. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance korrigált értéke 30-50 ml/perc/1,73 m2) a miglustat-kezelést napi egy 100 mg-os kapszula adagjában kell elkezdeni.
A miglustat alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin - clearance - e)
A kezelést a Gaucher-kór kezelésében jártas orvosnak kell irányítania.
A Niemann-Pick-betegség progresszív neurológiai megnyilvánulásainak kezelése felnőtt és fiatalkorú betegeknél:
- Felnőttek és serdülők: az ajánlott adag 200 mg naponta háromszor
- Gyermekek: az adagot a testsúlynak megfelelően kell beállítani az alábbi táblázat szerint:
| Testfelület | Miglustat adag |
| > 1,25 | 200 mg naponta háromszor |
| 0,88 - 1,25 | 200 mg naponta kétszer |
| 0,73-0,88 | 100 mg naponta háromszor |
| 0,47 - 0,73 | 100 mg naponta kétszer |
| 100 mg naponta egyszer |
A kezelés előnyei akár 6 hónapig is eltarthatnak. A kezelést a Niemann-Pick-betegség kezelésében jártas orvosnak kell irányítania.
A farmakokinetikai adatok vesekárosodásban szenvedő betegeknél a miglustat szisztémás expozíciójának növekedését mutatják. Azoknál a betegeknél, akiknek korrigált kreatinin-clearance-e 50-70 ml/perc/1,73 m2, a miglustat adását napi kétszer 100 mg-os dózisban, 1-es típusú Gaucher-kórban és 200 mg-os dózisban kell kezdeni naponta kétszer. (12 év alatti betegek testfelületéhez igazítva)
Niemann-Pick C betegség.
30-50 ml/perc/1,73 m2 kreatinin-clearance-ben szenvedő betegeknél a miglustat adását napi egyszeri 100 mg-os kapszulával kell kezdeni, 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél és napi kétszer 100 mg-os dózissal. (12 év alatti betegek testfelületéhez igazítva) Niemann-Pick C betegségben szenvedő betegeknél A Zavesca alkalmazása nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance
ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK
A miglustat ellenjavallt olyan betegeknél, akik túlérzékenyek a gyógyszerre vagy a készítmény bármely összetevőjére.
Az 1-es típusú Gaucher-kórral végzett klinikai vizsgálatokban a betegek hozzávetőlegesen 37% -ának, a Niemann-Pick C betegségben végzett klinikai vizsgálatban részt vevő betegek 58% -ának remegése van. Az 1-es típusú Gaucher-kórban ezt a remegést a kezek túlzott fiziológiai remegéseként írták le.
A férfi betegeknek a miglustat kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátlást kell fenntartaniuk. Patkányokon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a miglustat káros hatással van a spermatogenezisre és a sperma paramétereire, és csökkenti a termékenységet.
A Niemann-Pick C betegségben szenvedő betegek neurológiai megnyilvánulásaival járó miglustat kezelés előnyeit rendszeresen, azaz 6 havonta kell értékelni; A kezelés folytatását legalább egyéves Zavesca-kezelés után újra kell értékelni.
Néhány miglustat-nal kezelt Niemann-Pick C-betegségben szenvedő betegnél a vérlemezkeszám enyhe csökkenését figyelték meg társult vérzés nélkül. Ezekben a betegeknél ajánlott ellenőrizni a vérlemezkeszámot.
A hasmenés és a súlycsökkenés gyakori a miglustattal kezelt betegeknél. A hasmenés a bél diszacharidázainak, például a szacharóz-izomaltáznak a gátlásának köszönhető, ami az étrendi diszacharidok felszívódásának csökkenését eredményezi a vékonybélben és az ozmotikus hasmenést. Nem világos, hogy a súlycsökkenés hasmenésből, az étkezés csökkenéséből vagy mindkét tényező kombinációjából fakad-e. A hasmenés idővel csökken a miglustat-kezelés alatt, különösen akkor, ha a betegek csökkentik a cukor-, laktóz- és egyéb szénhidrátfogyasztást.
A gyomor-bélrendszeri rendellenességekben szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak a szokásos kezelésekre (pl. Étrendmódosítás vagy loperamid kezelés), meg kell vizsgálni egy alapbetegséget, például a gyulladásos bélbetegséget.
A miglustat a C terhességi kockázati kategóriába tartozik. Terhes nőkön nem végeztek megfelelő és jól kontrollált miglustat-vizsgálatokat. Az állatok reprodukciójával végzett toxicitási vizsgálatokban a miglustazt a nyulak mortalitásának növekedése okozta az organogenezis időszakában. Patkányokban fokozott magzati elhullást és kisebb súlyt figyeltek meg a teljes idejű magzatokban. A miglustat alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt, kivéve, ha az anyának nyújtott előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokat.
Egy nőstény patkányokkal végzett 1 éves vizsgálat során laktációs rendellenességeket figyeltek meg. Az e hatásért felelős mechanizmus nem ismert.
KAPCSOLATOK
A miglustat nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 enzimek különféle szubsztrátjait; ezért nem valószínű, hogy jelentős kölcsönhatások lépnek fel olyan gyógyszerekkel, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai.
A klinikai vizsgálatok során a loperamiddal történő egyidejű kezelés nem tűnik jelentősen megváltoztatni a miglustat farmakokinetikáját.
MELLÉKHATÁSOK
A miglustat biztonságosságát és tolerálhatóságát 1 típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél két nyílt, nem kontrollált és egy nyílt, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték. Valamennyi beteg legalább egy nemkívánatos eseményről számolt be a kezelési periódus alatt, kezdő dózisú miglustat 100 mg-os adaggal naponta háromszor, 12 hónapig, vagy 50 mg-os dózissal, napi háromszor, hat hónapig.
A leggyakoribb másodlagos reakció a hasmenés volt, amelyet a betegek 85% -ánál figyeltek meg, és a súlycsökkenés 65% -nál fordult elő. Egyéb, 5% -nál nagyobb előfordulási gyakoriságú szervek és gyakoriság szerint osztályozva:
- Vér- és nyirokrendszeri betegségek: gyakori: thrombocytopenia
- Anyagcsere- és táplálkozási rendellenességek: nagyon gyakori: fogyás, csökkent étvágy
- Pszichiátriai rendellenességek: gyakori: depresszió, álmatlanság, csökkent libidó
- Idegrendszeri rendellenességek: nagyon gyakori: remegés; gyakori: perifériás neuropathia, ataxia, amnézia, paresztézia, hipoesztézia, fejfájás, szédülés.
- Emésztőrendszeri betegségek: nagyon gyakori: hasmenés, puffadás, hasi fájdalom; gyakori: hányinger, hányás, hasi puffadás/kényelmetlenség, székrekedés, dyspepsia
- A mozgásszervi és a kötőszövet betegségei: gyakori: izomgörcsök, izomgyengeség-
- Általános rendellenességek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyakori: fáradtság, aszténia, hidegrázás és rossz közérzet.
- Vizsgálatok: gyakori: rendellenes idegvezetés