gyulladásos

Háttér. A zsírmájbetegség (NAFLD) a leggyakoribb májbetegség az iparosodott országokban, legsúlyosabb formája, az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) különösen hajlamos a cirrhosisra és a hepatocelluláris carcinomára. NASH-ban szenvedő betegeknél a fibrózis az a jellemző, amely leginkább megjósolja a máj és az általános mortalitást.

A fibrózis kialakulásának és evolúciójának egyik mechanizmusa a fibrogén makrofágok (fibrózist termelő gyulladásos sejtek) felhalmozódása, mind az intrahepatikus (úgynevezett Kupffer-sejtek), mind a perifériás keringésből toborzott makrofágok, ezeket vonzza a a CCR2 nevű receptoron keresztül, amely megtalálható a Kupffer-sejteken és maguk a májsejtek (májsejtek). A májba jutva a makrofágok elősegítik a fibrózist generáló sejtek képződését a krónikus gyulladt májban.

Ezek a mechanizmusok jelentik egy lehetséges terápiás célpont forrását, mivel a betegek fibrotikus májában megnövekszik a CCR2 receptor, és olyan makrofágok felhalmozódása figyelhető meg, amelyek aktiválják a májcsillagsejteket (fobrotikus mechanizmusok generátorai). A cenicriviroc (CVC) egy orális gyógyszer, amely gátolja a CCR2 és CCR5 receptorokat, így gátolja a makrofágok májba való behatolását, jelenleg NASH-ban és fibrózisban szenvedő betegek klinikai tanulmányaiban szerepel, és az első adatok a fibrózis javulását jelzik (a NASH súlyosbodása nélkül). ) egyéves, jó toleranciájú kezelés után.

Anyag és módszerek. A vizsgálatokat betegeknél és állatmodellekben végezték. Először is mintát vettek az angliai Newcastle-ből, 19 különböző, különböző betegségfokozatú betegnél, akiknél biopsziát végeztek vizsgálati csoportként, és 4 egészséges beteget tartalmazó kontrollcsoportból vettek fel biopsziát (kérésre) biopsziához valamilyen más ok miatt, fibrózis vagy NASH nélkül). A CCR2 receptort speciális markerekkel kerestük, és megszámoltuk a szövet és a portális traktus jelölt sejtjeit.

Az állatkísérletekhez 9-18 hetes korú egereket használtak, amelyekben krónikus májbetegségeket kétféle étrend, a nyugati étrend szerint indukáltak (magas zsír-, cukor- és koleszterinszint, amely elhízást, statózist és steatohepatitis fokozatot eredményez) emberi patológiára) 16 hétig, metionin/kolin (MCD) hiányos étrendben 8 hétig. Mindkét csoportot a diéta közepétől kezdve CVC-vel kezelték, később a májmintákat biopsziázták és elemezték.

Eredmények. Egerekben és emberekben egyaránt a krónikusan károsodott májba történő makrofágok beszivárgása összefügg a májfibrózis előrehaladásával.

A vizsgált betegek májbiopsziáiban a CCR2 receptorra pozitív makrofágok szignifikánsan magasabbak voltak a NASH-ban és fibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegek portális traktusaiban, mint az egészséges máj mintáiban; terminális cirrhosisban a jelenlét sokkal nyilvánvalóbb volt, amikor a sejteket a CCR2 receptorral beszivárogtatták a májszövetbe. A CCR2 receptor-pozitív gyulladáscsökkentő makrofágok intenzív felhalmozódása a portál traktákban alátámasztja gyógyszerészeti célként való hasznosságát annak csökkentésére, és ezért a fibrózis kialakulásának elkerülésére vagy a regresszió elősegítésére.

Állatmodellekben azt figyelték meg, hogy a nyugati étrend által okozott májkárosodás javítja a steatohepatitist és a hepatociták ballonos degenerációját (biopsziával megfigyelt előrehaladott fokú degeneráció a hepatocitákban) a CVC-kezelés megkezdésekor, amit az alanin-aminotranszferáz (ALT) csökkenésével bizonyított ) szintek és a szöveti megfigyelés. Meglepő módon a máj makrofágjait olyan értékre csökkentették, amely közel volt a normál étrenddel vagy "chow-étrenddel" kezelt kontroll egerekben megfigyelt mennyiséghez, amely egészséges májú biopsziákat mutatott be; Ez a csökkenés a májban lévő Ccr2 és Ccr5 gének expressziójának csökkenésével járt, amelyek létrehozzák analóg receptoraikat. A máj triglicerid szintjének és a glükóz toleranciájának javulását is megfigyelték. A CVC-kezeléssel bekövetkezett makrofágok csökkenése a máj gyulladáscsökkentő és immunszabályozó markereinek növekedésével járt (azaz a gyulladás és a fibrózis elleni védőfaktorok növekedésével).

Következtetés. Megerősítették a makrofágok (pro-gyulladásos sejtek) felhalmozódásának klinikai jelentőségét a keringésből a NASH-ban szenvedő betegeknél, bizonyítva a kapcsolatot a makrofágok között a portális traktusban található CCR2 receptor iránti affinitással, valamint a NASH fibrózisának és cirrhosisának kialakulásával. . Következésképpen ezeknek a makrofágoknak a CVC által történő infiltráció gátlása csökkentette a steatohepatitist és a fibrózist a krónikus májbetegségben szenvedő egerek kísérleti modelljeiben, regressziót mutatva ebben.

A tanulmány a CVC biztonságos dózisát a szérumkoncentrációkkal is megerősítette, bebizonyosodott, hogy blokkolja a CCR2 receptor mellett a CCR5 receptort is, amely részt vesz a májcsillagsejtek vándorlásában, aktiválásában és proliferációjában (növekedésében és fejlődésében). amelyek krónikus károsodás után májfibrózist generálnak. A vizsgálat körülményei között az antifibrotikus hatások egerekben főként a CCR2 receptor gátlásából származnak (ideértve az azt kódoló gének expressziójának csökkenését is).

Fontos, hogy a vizsgálat során megfigyelték, hogy a CVC kezelés a fibrózis regressziója alatt nem befolyásolta a helyreállító máj makrofágok számát vagy a máj fibrózisának feloldódását egerekben. Ebben az időben a CVC napi 150 mg-os dózisban klinikai vizsgálatban részesül NASH-ban és fibrózisban szenvedő felnőtteknél.

Vélemény. Az állatokon és az embereken végzett kísérleteket ki kell emelni a vizsgálatból annak érdekében, hogy megfelelően megértsük a gyógyszer működését, valamint megmutassuk a terápiás lehetőségek területét az alkoholmentes máj steatosisban, amely betegség jelenleg nagy fellendüléssel jár, amelyben jelenleg a terápia inkább az életmódváltásra összpontosít.

1. Kerenkel O, Puengel T et al. (2018). A gyulladásos monocita Recruitmennt terápiás gátlása csökkenti a steatohepatitist és a májfibrózist. HEPATOLÓGIA, 67. évfolyam, 4. szám, 1270–1283

A közzétételi cikket a Dr. Jorge Luis Poo. Klinikai hepatológus, az AMHIGO portál szerkesztõbizottságának tagja és a májbetegségek tanulmányozására szolgáló mexikói csoport alapítója.