Az egész életet megtámadják oxidálószerek, reaktív molekulák vagy olyan vegyületek, amelyek eltávolítják az elektronokat más molekulákból, gyakran káros hatásokkal, amelyeket oxidatív stresszként ismernek. Ezért minden az organizmusok speciális antioxidáns védelmet fejlesztettek ki. Emberekben és más többsejtű állatokban ez a védekezés egy fehérjétől függ NRF2-nek és inhibitorának, a KEAP1-nek nevezik.

tartó

A Journal of Hepatology folyóiratban megjelent új tanulmányban egy tudóscsoport Feng He és Laura Antonucci posztdoktori vezetéssel, Michael Karin vezető íróval azt javasolta, hogy az NRF2 és a KEAP1 tartós expozíciója hozzájárulhat a máj megnagyobbodásához és a zsíros májbetegségekhez.

Az NRF2 az antioxidáns válasz fő szabályozója. Amikor a sejtek egészségesek és mentesek az oxidáns stressztől, Az NRF2 szintje továbbra is alacsony az NRF2-t folyamatosan lebontó KEAP1.

Az oxidatív stressz hatására azonban a KEAP1 inaktiválódik, így felszabadítja az NRF2-t gátló markolatából. Ezt követően az NRF2 szintek felhalmozódnak a sejtben a fehérjével, amely bejut a sejtmagba, ahol számos olyan gén expresszióját stimulálja, amelyek enzimeket és más káros oxidánsokat méregtelenítő fehérjéket kódolnak.

Az NRF2 aktiváció befolyásolja a hepatomegalia megjelenését

Ennek ellenére az elmúlt évek kutatásai azt mutatták, hogy számos rák, beleértve a máj- és tüdőrákot, olyan mutációkat hordoz, amelyek elválasztják az NRF2 és a KEAP1 sejteket, ami arra utal, hogy a tartós NRF2-aktiválás végül is nem biztos, hogy olyan jó. Egyes kutatók úgy vélik, hogy a rákos sejtek NRF2-t használhatnak, hogy megvédjék magukat a sugárzástól és a kemoterápiától.

Ily módon egy új egérmodell alkalmazásával, amelynek májsejtjei a KEAP1-re rezisztens NRF2 új formáját expresszálják, Karin és munkatársai felfedezték, hogy ezekben az egerekben az NRF2 tartós aktiválása a máj gyors és drámai megnagyobbodását eredményezte, amely hepatomegalia néven ismert.

Emberben, az inzulin túladagolása után hepatomegalia jelenhet meg, különböző toxinoknak, bizonyos vírusos és bakteriális fertőzéseknek való kitettség, vagy egy alapbetegség, például cirrhosis vagy májrák indikátoraként. Mivel az NRF2 által kiváltott hepatomegalia hasonló az inzulin által kiváltott hepatomegáliához, amely az AKT nevű protein-kináz aktivációjára támaszkodik, a kutatócsoport megvizsgálta az inzulin és az AKT szerepét az NRF2 által kiváltott hepatomegaliaban.

Bár nem találtak bizonyítékot a túlzott inzulintermelésre, a tudósok mégis felfedezték mint AKT (más néven kináz B) az NRF2 lebomlásálló formáját expresszáló májban aktiválódott.

Részt vesz zsírmájbetegségben

A tudósok azt is felfedezték Az AKT gátlás a hepatomegalia teljes megfordulását eredményezte és a normális máj méretének és fiziológiájának gyors helyreállítása az idő múlásával. És hogy az NRF2 krónikus aktiválása okozza a az AKT-t aktiváló növekedési faktorok tartós termelése.

Beicheng Sun tudósító társszerzővel, a kínai Nanjing Egyetem Orvostudományi Karának májsebészével együttműködve a csapat arról is beszámolt, hogy a toxinoknak való kitettség vagy az autoimmun hepatitis okozta emberi hepatomegalia szintén magában foglalja Az NRF2 aktiválása, szignalizálása és fokozott növekedési faktor stimulálása az AKT aktivitásnak.

A máj megnagyobbodása mellett a tudósok szerint hogy a tartós NRF2 aktiváció túlzott zsír- és glikogénfelhalmozódást eredményezettvagy arra utalva, hogy az NRF2 szerepet játszhat zsírmájbetegségben is, például alkoholmentes zsírmájbetegségben és alkoholmentes steatohepatititsben, amelyek gyakori anyagcserezavarok, amelyek emberek millióit érintik.

Ezek az új eredmények Karin szerint arra engednek következtetni, hogy az AKT-gátlókat, amelyek némelyikét rákellenes aktivitásuk miatt emberben már értékelték, hatékony a hepatomegalia kezelésében és visszafordításában, világszerte több mint kétszázmillió embert érint.