Multidiszciplináris értekezés: Agyaktivitás, Magasabb mentális folyamatok. Viselkedés
N3 - Plasztikus és funkcionális részvétel
1.4.1.1. Glutaminos és aszparaginsav
A glutaminsav és az aszparaginsav (lásd a 7. utat) a központi idegrendszerben széles és intenzív eloszlású gerjesztő neurotranszmitterek, közvetítik az agy gerjesztő szinaptikus transzmisszióinak nagy részét, olyan változatos folyamatokban vesznek részt, mint az epilepszia, az ischaemiás agyi elváltozások és a tanulás, befolyásolva a normális szinaptikus kapcsolatok kialakulását az agyban. A cortico-thalamus és a cortico-csíkozott összefüggések, valamint a limbikus kapcsolatok (hippocampus, septum, amygdala és mammilláris magok) rendkívül bőségesek. Hatása annyira nyilvánvaló, hogy előfordulhat, hogy a nagy neurológiai degenerációk, mint például az Alzheimer-kór, hiperaktivitásuknak köszönhetők.
Nem indokolatlan azt gondolni, hogy ez megtörténhet, ha a kainsav működését vesszük referenciaként. A kainsav elpusztítja a glutaminerg idegsejteket, amelyek a Na + túlzott bejutása, valamint a neuronokban kiváltott óriási fiziológiai igény miatt a posztszinaptikus neuron visszafordíthatatlan kimerülését eredményezik. Vagyis a kainsav által előidézett fiziológiai erőfeszítés, annak ellenére, hogy a glutaminsav kain receptoraira specifikus, végzetes következményekkel jár, ha az összes funkcionális lehetőséget átégeti a neuronhoz, amely hozzáfér.
A glutamát és szerkezeti rokonságai a glutamát receptorokra gyakorolt erős gerjesztő hatásuk mellett erős neurotoxinok. Azt, hogy a glutamát és más aminosavak neurotoxinként működnek, először az 1970-es években fedezték fel, ahol ezeket a szereket szájon át adták éretlen állatoknak. Akut neurodegenerációt figyeltek meg azokon a területeken, amelyeket rosszul védett a vér-agy gát, különösen a hipotalamusz íves magja. A neurodegeneratív mechanizmusok divergensek, és ez magában foglalja az ionotrop glutamát receptorok minden osztályának aktiválódását. Szoros összefüggés van a neurotoxikus hatás és a glutamát receptor affinitása között számos agonista iránt. Vagyis minél jobban képes egy vegyület depolarizálni az idegsejteket, annál nagyobb a valószínűsége annak, hogy ez a szer neuronális toxicitást okoz.
Biokémiai szinten állandó kölcsönös átalakulást mutatnak be, amely a szabályozási mechanizmusoknak megfelelően végtermékként meghatározza a glutamint vagy az aszparagint, és az aszpartát-amino-transzferáz enzimrendszer részvétele elengedhetetlen. Ez a komplex reakció az a-ketoglutársavat és az oxaloecetsavat foglalja magában a köztes anyagcsere szubsztrátjaként, a végtermék az almasav képződése.
Olyan módon, hogy a neurotranszmitterként felszabaduló glutamátot felszívja a gliasejt, amelybe ATP-ráfordítással nitrogén beépül, és a glutamin-szintetáz közreműködésével glutamin képződik, amelyet a gliasejt felszabadítva a az idegsejt egyszerűen a membránon keresztüli diffúzióval, a glutamin pedig a glutamináz hatására nagyon könnyen előáll és felszabadul. Az idegsejt-glia transzfer szerepe a glutaminos glutaminban azért fontos, mert a központi idegrendszerben a nem neuron sejtekből származó rendkívül jelentős funkcionális tulajdonságot jellemzi. Úgy tűnik azonban, hogy a glutamicin alapvető raktára a glutamin, és a glutamináz aktiválásával, amelyet maga a glutaminsav jelenléte szabályoz, gátolja a glutamináz aktivitását, hogy glutamint képezzen.
Ezeknek a neurotranszmittereknek a felszabadulása kalciumfüggő, inaktiválásuk, csakúgy, mint a monoaminok esetében, főleg nátriumfüggő újrafelvétel útján történik.
Ezeknek az aminosavaknak a hatása a posztszinaptikus membrán három típusú receptorán megy végbe: a legtöbb glutamát receptor ionotrop; vagyis az agonisták kötési helyei és a hozzájuk kapcsolódó ioncsatorna beépülnek ugyanabba a makromolekuláris komplexbe. Az agonisták azon dolgoznak, hogy növeljék a csatorna megnyílásának valószínűségét. Az NMDA, az AMPA és a kainát (KA), mint glutamát receptor osztály, az átjáró ioncsatornák szupercsaládjának tagjai, amelyek magukban foglalják a nikotinsav-acetilkolin-receptorokat, a g-aminovajsav-receptorokat (GABAA), a gátló glicin-receptorokat és az 5- többek között a hidroxi-triptamin3 (5-HT3) receptorok. A glutamát receptor altípusok, az aminociklopentil-dikarbonsav és az L-2-amino-4-foszfonopionsav (L-AP4), éppen ellenkezőleg, G-fehérjék révén társulnak intracelluláris effektorokhoz, hasonlóan az acetilkolin, a GABAB és a b muszkarinreceptoraihoz? -adrenerg.
Az NMDA receptoroknak több szabályozó helyük van; az NMDA receptor agonisták a dikarbonsav-aminosavak, például a glutamát, az aszpartát és az NMDA jellegzetesen rövid láncai. Az NMDA receptor egyedülálló az összes ismert neurotranszmitter receptor között, mivel két különböző agonista egyidejű megkötésére van szükség az aktiválásához: a glutamát és a glicin kötődik. Úgy tűnik, hogy a receptor aktiválásához nincs szükség a poliaminok elfoglalására, de alacsony mikromoláris koncentrációk esetén ezek a poliaminok (spermin és spermidin) növelik a glutamát és a glicin képességét az ioncsatornák megnyitására.
A glutamát és a glicin NMDA-receptorok aktiválására való képességét nagymértékben befolyásolja az extracelluláris pH és a receptor foszforilációs állapota. Minél lúgosabb a pH, 6,8 és 8,4 között, annál nagyobb a csatorna nyitási frekvenciája egy adott agonista koncentráció jelenlétében. Az NMDA receptorok aktiválása kicsi áramlást eredményez, az Mg 2+ koncentrációja az agy extracelluláris folyadékában elegendő ahhoz, hogy megszüntesse az NMDA receptor csatornákon átáramló ionáramot. Ilyen módon, noha a glutamát (vagy aszpartát) kötődik a befogadó helyhez és az aktivált csatornához, az Mg 2+ bejutása a csatorna pórusaiba blokkolja a monovalens ionok mozgását a csatornán keresztül. Az Mg 2+ dehidrációja az ioncsatornába való belépéskor látszólag olyan alacsony, hogy lényegében megakadályozza az Mg 2+ csatornán való áthatolását. Ehelyett az Mg 2+ több tíz-száz mikroszekundumos időintervallumban mozog be és ki a nyitott csatornából, ami egycsatornás felvételeknél villogó csatornaelzáródáshoz vezet. Ezt a blokkoló műveletet különféle kétértékű kationok utánozzák, például Co 2+, Mn 2+ és Ni 2+, de nem Zn 2+ .
Az NMDA-receptorcsatornák nagy áteresztőképessége a kétértékű kationok számára számos következménnyel jár a sejtek működésére nézve. A sejt belsejében a kalcium koncentrációja 100 nM körül erősen pufferolt. A citoplazmatikus Ca 2+ emelkedése a Ca 2+ belépésével az NMDA receptor csatornákon keresztül számos Ca 2+ -aktivált enzim átmeneti aktiválódásához vezethet, beleértve a protein-kináz C-t, a foszfolipáz A2-t, a foszfolipáz C-t, a kalmodulin- és a Ca 2+ -függő protein-kináz II, nitrogén-oxid-szintáz és különféle endonukleázok. Kimutatták, hogy ezen enzimek mindegyike aktiválódik az aminosav receptor aktiválását követő Ca 2+ beáramlás eredményeként. A hosszú távú potencírozás (LPT) a szinaptikus fokozás rezisztens formája és a szinaptikus plaszticitás legjobban vizsgált formája. A szinaptikus hatékonyság aktivitásfüggő növekedése lehet az agyban a tanulás és a memória egyes formáinak alapja.
Az LTP képződésének pontos mechanizmusait nem sikerült meghatározni, és mind pre-, mind posztszinaptikus mechanizmusok érintettek. Preszinaptikus szinten az NMDA receptorok által közvetített Ca 2+ koncentráció növelése szükséges. Mind az NMDA receptor antagonisták, mind a Ca 2+ -kelát injekciója a posztszinaptikus idegsejtbe blokkolhatja az LTP-t.
Az LTP preszinaptikus mechanizmusa úgy tűnik, hogy a posztszinaptikus eredetű nitrogén-oxid (NO) vagy szén-monoxid (CO) révén keletkező retrográd információk révén meg lehetne állapítani, és amelyek azonnal keresztezik a szinaptikus hasadékot, aktiválva a preszinaptikus idegsejtet, és különösen: a neurotranszmitter felszabadulásának növelésével.
A glutamátnak az agyi membránokhoz való kötődésének nem érzékeny AMPA- és NMDA-összetevője van, amely nagyban versenyez a kainas és domoesavakkal. A kainát receptorok farmakológiai profilja az agonista rangsorban különbözik az AMPA receptoroktól, ez a kainát> glutamát> AMPA, míg az AMPA receptoroknál az AMPA> glutamát> kainát.
A metabotrop glutamát receptorok azért kapják ezt a nevet, mert a G fehérjék összekapcsolják őket a citoplazmatikus enzimekkel. A metabotrop receptorok aktiválása különböző típusú sejtekben megnöveli a foszfoinozitikus hidrolízis által közvetített intracelluláris Ca 2+ koncentrációt, a foszfolipáz D aktivációja által közvetített arachidonsav felszabadulását, és növeli vagy csökkenti a CAMP szintjét.
Kimutatták, hogy a metabotrop receptorok sokféle moduláló hatást gyakorolnak mind az gerjesztő, mind a gátló szinaptikus transzmisszióra, amint az várható lenne, ha a receptor több effektor enzimmel társul.
A kviszkvalsav, a kainsav és maga a glutaminsav agonistája ezeknek a neurotranszmittereknek. A glutamin antagonisták a glutamát-dietil-észter, a glutamil-taurin és a piperidin-dikarboxil. Végül az a-aminoadipinsav és a glutamilglicin az aszparaginsav specifikus antagonistái.
Érdekes az úgynevezett kínai éttermi szindróma, amelyet nagy mennyiségű aromaanyagként használt glutamát-mononátrium bevitele okoz, és amely egyéb tünetek mellett fejfájást, értágulatot, szédülést és émelygést okoz.