Ez a teljes szöveg az Alemana Klinika által 2000. december 1-jén és 2-án Santiagóban szervezett Továbbképző Orvostanfolyam, Infektológiai Modul szerkesztett és átdolgozott átirata.
Tanfolyamvezető: Dr. Luis Miguel Noriega.

terápiák

A következő néhány percben megpróbálom szintetizálni a gombás fertőzések jelenlegi állását, különös tekintettel a kezelés legutóbbi előrehaladására.

Az elmúlt tíz évben nőtt a gombás fertőzések gyakorisága a kórházi betegeknél. A CDC SCOPE projektben részt vevő 49 amerikai kórház adataiból látható, hogy a Candida a gyakoriság szerint a negyedik, az esetek 7,6% -ával. Ez a szám, bár nem túl magas, fontos, mivel az általános halálozás 40% -át teszi ki.

A gomba sejtfalának diagramján látható, hogy a glükán fontos elem benne. Valójában itt működik az új gombaellenes szerek, mint például az Acanocandin. Nagyobb nagyítással látható, hogy a szénhidrátok és a fehérjék összetett szerkezete, és a gyógyszerek kötődési helyét képezi.

Ezen gyógyszerek akut toxicitása általában az infúzióval függ össze. A beteg az infúzió után 30 perctől két óráig terjedő időszakban tapasztalja. A leggyakoribb a láz és a hidegrázás megfigyelése. A hipotenzió alkalmanként jelentkezik, és ha az adagolás elhúzódik, fennállhat anorexia és egyenletes súlycsökkenés, változó intenzitással, a beadás időtartamától függően. Krónikus alkalmazás esetén a fontos ásványi anyagok és elektrolitok vesztesége következik be, a megnyilvánulások közül a legfontosabb pedig a nefrotoxicitás. A gyógyszer hosszú távú alkalmazásával nephrocalcinosis és vesetubuláris acidózis alakulhat ki, ami megnehezíti az elektrolitvesztés problémáját.

Szerencsére az elmúlt tíz évben a gyógyszeripar iránt érdeklődött, hogy biztonságosabb és hatékonyabb amfotericin B készítményeket állítson elő. Az amfotericin B-dezoxikolát a szokásos forma, viszonylag kicsi a molekulaátmérője, meglehetősen jól behatol a a test.szérum és a fertőzés fókuszában.

Az Anfotec, amelyet infúzióval összefüggő toxicitása miatt nem széles körben használnak, nem sokban különbözik a hagyományos amfotericin B-től. Egy olyan készítményt mutatunk be, amelyben 50% amfotericin B van, de viszonylag nagy az átmérője, ami kiszámíthatatlanná teszi a fertőzés helyének behatolását.

Az Abelcet egy lipid komplex, szintén viszonylag nagy, de többé-kevésbé fontos amfotericin B komponenssel rendelkezik, amely könnyen felszabadulhat. A szérumba és a fertőzés helyébe is jól behatol, bár valamivel kevésbé, mint a hagyományos forma.

Végül a legkisebb amfotericin B liposzómák azok, amelyek az Ambisome-é. Átmérője a legkisebb, és a szövetekben (különösen az agyban) és a szérumban éri el a legnagyobb koncentrációt. Molekulájának vázlatos diagramján megfigyelhető, hogy van egy lipid kettős réteg, amelyben az amfotericin B molekulák találhatók. Ez a kialakítás lehetővé teszi a gyógyszer gyorsabb, nagyobb dózisokban és nagyobb adagokban is a fertőzés helyére juttatását forma. tömény. Az Ambisome gömb tapad a gomba sejtfalához, és a rögzítés után a gomba falában reakciók kezdődnek, megakadályozva annak szintézisét és szivárgást okozva benne, ami a gomba elhalásához vezet. A fókuszba jutás előnyein túl az amfotericin B liposzómás készítménye jó gombaellenes aktivitással rendelkezik. Minimális gátló koncentrációja 90 (MIC 90), amely az a organizmusok, mint pl Candida, Aspergillus és fajai Fusilium, hasonló a közönséges amfotericin B-hez.

A nefrotoxicitás, amelyet a kiindulási kreatinin megduplázódásaként határoznak meg a kezelés előtt, majdnem kétszer és félszer magasabb az Abelcet-nél, mint az Ambisome-nál. Ugyanez történik a hypokalemiával, az amfotericin B másik fő akut és krónikus toxicitásával. A kezelés sikere összehasonlítható, a két csoport között nincs statisztikai különbség. Más gombás fertőzések megjelenésében sincs különbség. Ami a mortalitást illeti a vizsgálat során, van egy enyhe tendencia, némi statisztikai szignifikancia mellett, a magasabb mortalitás tekintetében a legnagyobb Ambisome dózissal rendelkező csoportban, összehasonlítva az Abelcet-csoporttal, de ez a különbség eltűnik a legalacsonyabb Ambisome-mal rendelkező csoportban dózis.

Összefoglalva, a különböző amfotericin B-készítmények hatékonysága szempontjából nincsenek szignifikáns különbségek a siker szempontjából, nevezzük gyógyításnak vagy a kialakuló gombás fertőzések megelőzésének, vagy a túlélésnek. Az eredmények hasonlóak. A nephrotoxicitás és más toxicitási reakciók azonban kevésbé gyakoriak az Ambisome-val. Amint azt a két korábbi vizsgálat megmutatta, az Ambisome kevésbé mérgező, mint a másik két amfotericin B. Készítmény infúzióval összefüggő toxicitása, például láz, hidegrázás stb. Ismét az Ambisome jobb, mint a többi készítmény.

Az újabb, hatékonyabb és biztonságosabb amfotericin B készítmények alkalmazásának legnagyobb akadálya a költség. Az Ambisome harmadával drágább, mint az Abelcet, amely bár több mellékhatással bír, kevésbé mérgező, mint az amfotericin B általános formája. A hagyományos amfotericin B nagyon-nagyon olcsó. 50 mg-ért (a 70 kg-os betegek szokásos adagja) napi 10 USD-t költ. Az Ambisome százszor drágább.

A liposzomális amfotericin B készítmények használatára vonatkozó javaslatom az, hogy ezeket minden esetben konkrét kritériumok szerint kell megválasztani, nevezetesen: természetesen annak a betegnek, aki nem reagál a jelenlegi amfotericin B-re, vagy aki nem engedi tovább emelkedni annak dózisa (a toxicitás miatt), mivel a liposzómás készítmények lehetővé tennék a fókuszban felszabaduló gyógyszer mennyiségének növelését; azok számára is, akiknél veseelégtelenség van, vagy akiknél ez a kezelés során megjelenik. Van egy nagyon jó tanulmány, amely azt mutatja, hogy a kreatininérték 2,5 mg/dl feletti növekedése nagy prediktív értékkel bír; majdnem megduplázza annak valószínűségét, hogy az amfotericin B alatt hemodialízisre van szükség. Végül nyilvánvalóan azok számára, akik infúziós reakciók miatt nem tolerálják az amfotericin B hagyományos formáit.

Az elmúlt tíz évben rendelkezésre álló biztonságos gombaellenes gyógyszerek másik csoportja, a liposzomális amfotericin B után az azolok. Új fejlesztések történtek az itrakonazolban, amelyet nyolc évvel ezelőtt engedélyeztek, és vannak második generációs triazolok is: voiconazole a Pfizer-től, raviconazole a Bristol Myers Squibb-től és posakonazol a Schering Plough-tól. Új információk vannak a flukonazol használatáról és hatékonyságáról az amfotericin B-hez képest.

Egy hat évvel ezelőtt publikált tanulmány a nem neutropéniás kandidémiás betegek kezelését vizsgálja. Az esetek fele ténylegesen Lyme típusú szepszisben szenvedett, a candidemia miatt. Megfigyelték, hogy a terápiás eredmény mindkét csoportban hasonló, de a flukonazol toxicitása sokkal alacsonyabb, mint az amfotericin B. A hypokalemia is kevésbé.

Szeretném felhívni a figyelmét egy kevéssé ismert tényre a flukonazol adagolásával kapcsolatban: ötször-hatszor kell eljutni ahhoz, hogy a flukonazol elérje a terápiás szérumszintet, tehát ha a flukonazolt naponta 50 mg-mal töltő dózis nélkül adják be, a kívánt szint elérése érdekében. szérumszint. Ha egy fenntartó dózis kétszeresét tartalmazó telítődózist adunk meg, akkor a kívánt szintet egy-két adagolással érjük el. Tehát az intenzív osztályon a kritikus, candidaemiás betegek esetében megfelelőbb a fenntartó dózis kétszeresének megfelelő telítő dózist alkalmazni a plazmaszint gyors elérése és a kívánt fungicid aktivitás elérése érdekében.

Új információk is vannak az itrakonazolról. Eddig orális alkalmazásra volt elérhető, de az intravénás forma egy éve létezik az Egyesült Államokban. Ezenkívül van egy új orális itrakonazol készítmény szuszpenzióként komplex glükózoldatban, úgynevezett ciklodextrán. Ennek a gyógyszerformának az az előnye, hogy 30% -kal növeli a biohasznosulást, mivel növeli a gyomor-bélrendszeri felszívódást. Nephrotoxicitása van, ezért kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance kevesebb, mint 30 ml/perc. A mellékhatások lényegében megegyeznek, mivel a ciklodextrán nem szünteti meg őket; közülük a legfontosabb a más gyógyszerekkel való kölcsönhatás. Ezt a gyógyszert a citokróm p 450 metabolizálja a májban, és főleg kölcsönhatásba lép a transzplantált betegeknél alkalmazott makrulidokkal és kilökődésgátlókkal.

A flukonazollal és az amfotericin B-vel összehasonlítva az aktivitás in vitro különböző gombaellenes szerek, mint például a második generációs triazolok és két Acanocandin osztályú szer (Caspofungin és FK), megfigyelhető, hogy az új triazolok nagyon erősek, ötször-tízszer aktívabbak, mint a flukonazol, míg az Acanocandins lényegében összehasonlíthatóak a hagyományos amfotericin B-hez A Voiconazole hatékony Aspergillus Y Fusarium, de nem olyan hatásos, mint az itrakonazol Aspergillus. A MIC 90 0,5, míg az itrakonazol MIC 90 értéke 0,1. Acanocandinas in vitronincs annyi hatalmuk ellene Aspergillus Y Fusarium, de legalábbis állatoknál és in vitro, ezek a gombák ellen szinergikusan hatnak az amfotericin B-vel. Néhány előzetes adat az invazív aspergillosisban szenvedő betegekről, akik az amfotericin B intolerancia miatt mentési terápiát kapnak, azt mutatják, hogy a teljes válaszarány 60% körüli, mind a pulmonalis, mind a disszeminált formában.

Az Egyesült Államokban endémiás egyéb szisztémás mikózisok, mint pl Histoplasma Y Blastomyces, az amfotericin B és az itrakonazol egyenértékűek. Ezenkívül egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy a flukonazol ugyanolyan hatékony, mint az amfotericin B a nem központi idegrendszeri kokcidioidomikózisban. Neki Fusarium, az amfotericin B a választott gyógyszer; a hatékonyság azonban meglehetősen marginális. Az itrakonazol egy alternatíva, és a legérdekesebb dolog az, hogy a voiconazole csak hatékonyabbnak tűnik, mint az itrakonazol. Állatmodellekben az acanocandin és az amfotericin B kombinációja nagy ígéretet mutat. Más kevésbé gyakori mikózisok esetén, amelyek általában veszélyeztetik az immunszuppresszált betegeket, mint pl Trychosporion, a flukonazol a választott gyógyszer, míg a Cyclomyces esetében amfotericin B vagy itrakonazol.

Összefoglalva áttekintettük a gombaellenes terápia arzenáljának újdonságait, amelyek jelenleg fejlesztés alatt állnak. A következő két évben több ilyen gyógyszert fogunk engedélyezni használatra. A legizgalmasabb a biztonságosabb, kevésbé mérgező, de ugyanolyan hatékony gombaellenes szerek, például az acanocandinok elérhetősége. Ez remélheti, hogy csak olyan régi gyógyszerekre kell támaszkodni, mint amfotericin B vagy flukonazol.

Ez a teljes szöveg az Alemana Klinika által 2000. december 1-jén és 2-án Santiagóban szervezett Továbbképző Orvostanfolyam, Infektológiai Modul szerkesztett és átdolgozott átirata.
Tanfolyamvezető: Dr. Luis Miguel Noriega.