inzulinérzékenységet

  • Összegzés
  • Bevezetés
  • Krónikus gyulladás és inzulinrezisztencia.
  • Gyulladás és IRS-1 (1. inzulinreceptor szubsztrát)
  • A gyulladás gátolja a PPARγ funkciót
  • Szabad zsírsavak és inzulinrezisztencia.
  • Gyulladás és energiacsere.
  • Gyulladáscsökkentő terápiák az inzulinrezisztenciához.
  • Potenciális új gyógyszerjelöltek inzulinrezisztenciára.
  • Következtetések

Összegzés

Bevezetés

Körülbelül két évtizede ismert, hogy a gyulladás hozzájárul az elhízással összefüggő inzulinrezisztenciához. A gyulladásos citokinek (pl. TNF-alfa, IL-1 és IL-6) kimutatták, hogy több szervben (zsír, izom és máj) inzulinrezisztenciát váltanak ki. A TNF-α emelkedését az elhízott egerek zsírszövetében találták 1993-ban 1. Ez a tanulmány az első bizonyítékot szolgáltatta a krónikus gyulladás elhízás során betöltött szerepére és annak összefüggésére az inzulinrezisztenciával egy állatmodellben. A zsírszövetben lévő makrofágok a gyulladásos citokinek fő forrása az elhízásban 2, 3. Több csoport, köztük a miénk által végzett legújabb tanulmányok következetesen arra utalnak, hogy a zsírszövet hipoxiája az elhízás krónikus gyulladásának gyökere 4. A hipoxia valószínűleg a zsírszövet csökkenő véráramlásának eredménye, amelyet néhány ember- és állatkísérlet is alátámaszt. 5, 6, 7 .

A zsírszövet hipoxiája mellett a glükóz és a zsírsav metabolitok, beleértve a diacilgliceridet (DAG), a ceramidot és a reaktív oxigéneket is hozzájárulnak az elhízás krónikus gyulladásához. Többféle módon aktiválják a gyulladásos választ. Közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek a jelző kinázokkal (PKC, JNK és IKK) a 8. sejtekben; a lipidek a lipidek sejtmembránreceptorain keresztül is küldhetnek jeleket, például TLR4, CD36 vagy GPR 8, 9, 10, 11, 12, 13. A mitokondriumokban a zsír vagy a glükóz oxigénellátása reaktív oxigénfajokat (ROS) is létrehozhat, amelyek ezután a citoplazmában a gyulladásos kinázok (JNK és IKK) aktivációját indukálhatják. A lipidek endoplazmatikus retikulum (ER) stresszt is indukálnak a JNK és az IKK 14, 15 aktiválásához. Elhízás esetén ezek a jelátviteli utak a túlzott kalória eredményeként aktiválódnak, és részt vesznek a krónikus gyulladás patogenezisében.

Krónikus gyulladás és inzulinrezisztencia.

Molekuláris szinten a gyulladás az IRS-1 és a PPARγ célzásával inzulinrezisztenciát vált ki.

Gyulladás és IRS-1 (1. inzulinreceptor szubsztrát)

A gyulladás gátolja a PPARγ funkciót

Az IKKβ/NF-κB (nukleáris faktor kappa B) út egy domináns gyulladásos jelátviteli út. Az utat aktívan vizsgálták az elhízás terén, miután kiderült, hogy az IKKβ inzulinrezisztenciát vált ki elhízott egerekben 37. Az IKK szerin-kináznak három fő izoformája van, köztük az IKKα (IKK1), az IKKβ (IKK2) és az IKKγ, amelyekhez IKKβ szükséges az NF-κB 38 aktiválásához. Elhízás esetén az IKKβ-t különféle intracelluláris jelek aktiválják, például ROS, ER stressz, DAG és ceramid. Az IKKβ-t extracelluláris ingerek is aktiválják, beleértve a TNF-a, IL-1, a 11-es zsírsavakat és a 39 oxigénhiányt. Az IKKβ az NF-κB aktiválását indukálja a Kappa B alfa (IκBα) 40 inhibitorának foszforilezésével. .

Az NF-κB mindenütt megtalálható transzkripciós faktor, amely a Rel család két alegységéből áll, amely hét tagot tartalmaz, p65 (RelA), p50 (NF-κB1), c-Rel, RelB, p100, p105, p52 41. Ezek a tagok egy homodimert vagy heterodimert alkotnak, amely szabályozza a gén transzkripcióját. A legtöbb esetben az NF-kB a p65 és a p50 heterodimere. A P65 tartalmazza a transzaktivációs domént és közvetíti az NF-κB transzkripciós aktivitását. A P50 gátolja a p65 42 transzkripciós aktivitását, és az NF-KB aktivitása fokozódik a p50 43 knockout egerekben. Az NF-κB gátolja a PPARγ funkciót a transzkripciós koaktivátorokért folyó verseny vagy a corepresszorok cseréje révén a PPARy 44-gyel. Ez a folyamat felelős a PPAR célgének, például a CAP és az IRS-2 gátlásáért. Vizsgálatunk azt mutatja, hogy az IKK elősegíti a HDAC3 aktivitását a corepresszor nukleáris komplexben. Az IKK indukálja a HDAC3 nukleáris transzlokációját a citoplazmából. A citoszolban a HDAC3 társul IκBα-val, és az IκBα lebomlása elősegíti a HDAC3 transzlokációját a sejtmagban. A PPARγ inaktiválása az IRS-2, egy jelzőmolekula expressziójának elnyomásához vezet az inzulin jelátviteli útvonalaiban a Glut4 transzlokációhoz.

Szabad zsírsavak és inzulinrezisztencia.

A megemelkedett plazma szabad zsírsavak (FFA) inzulinrezisztenciát váltanak ki elhízott és cukorbetegeknél 45. Már 1983-ban tudni lehetett, hogy a lipid infúzió 46, 47 inzulinrezisztenciát okoz. Az FFA-k in vivo inzulinrezisztenciát okozó mechanizmusának vizsgálatához a patkányokat hiperinsulinémiás-euglikémiás szorítóban teszteltük 5 órás lipid/heparin infúzió után, amely megemelte az FFA 47 plazmakoncentrációját. Az FFA-k az inzulinérzékenység hozzávetőlegesen 35% -os csökkenését eredményezték, amelyet a glükóz infúzió sebessége jelez (P 48. A Randle glükóz-zsírsav-ciklus szerint a szabad zsírsavak preferenciális oxidációja a glükózzal szemben fontos szerepet játszik az inzulinérzékenység patogenezisében. inzulinérzékenység.49 A zsíros metabolitok, például a ceramidok, a diacilglicerin vagy az acil-CoA lokális felhalmozódása a vázizomban és a májban aktiválhatja a szerin-kináz kaszkádot, ami az inzulinjelzés és a glükóztranszport hibáihoz vezet .

Gyulladás és energiacsere.

Korábbi szakirodalom azt sugallja, hogy az energia felhalmozódása krónikus gyulladást vált ki. A gyulladás visszacsatolással elősegítheti az energiafelhasználást, hogy ellensúlyozza az energiafelesleget 62. A gyulladás hatással lehet a perifériás szervekre/szövetekre, valamint a központi idegrendszerre az energiaegyensúly szabályozása érdekében. A perifériás szövetekben a gyulladás zsírmobilizációt és oxidációt indukál az energiafelhasználás elősegítése érdekében. A központi idegrendszerben a gyulladás gátolhatja a táplálékfelvételt és aktiválhatja az idegsejteket energiafelhasználás céljából, míg a gyulladás gátlása zsírfelhalmozódáshoz vezet 62 .

Gyulladáscsökkentő terápiák az inzulinrezisztenciához.

Klinikai vizsgálatokban nagy dózisú szalicilátot használtak a gyulladás gátlására az IKK/NF-κB 37, 63, 64, 65 célzásával. A szalicilát csökkenti a vércukorszintet az IKK/NF-κB gátlásával, évtizedekkel ezelőtt a 64, 65, 66 cukorbetegeknél. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a nagy dózisú aszpirin (7,0 g/d) javította a többszöri metabolikus intézkedéseket a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, ideértve az éhomi és étkezés utáni glükóz, trigliceridek és FFA jelentős csökkenését. Ezek a változások a máj glükóztermelésének csökkenésével és az inzulinnal stimulált glükóz clearance javulásával jártak együtt, a hiperinsulinémiás-euglikémiás szorítás során 63, 64, 65, 67. Az aszpirin gátolja több TNF-a által indukált kináz, például JNK, IKK, Akt és mTOR aktivitását. Javíthatja az inzulinérzékenységet azáltal, hogy megvédi az IRS fehérjéit a szerin foszforilációjától 68. A nagy dózisú aszpirin terápiás értékét azonban korlátozzák mellékhatásai, beleértve a gyomor-bélrendszeri irritációt és a vérzés magas kockázatát.

A gyulladáscsökkentő gyógyszerek egy csoportja, a sztatinok negatívan szabályozzák az NF-KB, AP-1 és HIF-1α 65, 69 transzkripciós aktivitását, a protrombotikus és gyulladásos citokinek expressziójának összehangolt csökkenésével. Véletlenszerű klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a sztatinok csökkentik a szervezetben a CRP-t, a többszörös citokint és a gyulladásos markereket. A sztatinok szerény gyulladáscsökkentő tulajdonságok mellett sem javítják az inzulinrezisztenciát, sem a vércukorszintet jelentősen. A JAMA-ban közelmúltban közzétett áttekintés azt sugallja, hogy a sztatin-terápia a diabetes mellitus túlzott kockázatával jár. A kutatók öt korábbi, 32 752 beteg bevonásával végzett vizsgálatot vizsgáltak a gyógyszer adagjának hatásának felmérésére. Azok, akik intenzív kezelésben részesültek, 12 százalékkal nagyobb eséllyel szenvedtek cukorbetegségben 71, ami a cukorbetegség kialakulásának 20 százalékos növekedését jelenti a nagy dózisú sztatinhasználók körében azokhoz képest, akik nem szedik a gyógyszereket.

A glükokortikoidok a leghatékonyabb gyulladáscsökkentők, amelyeket gyulladásos betegségek kezelésére használnak. A dexametazon a szteroidok glükokortikoid osztályának erős szintetikus tagja. Klinikai vizsgálatban a dexametazon inzulin által stimulált glükóz-clearance-re gyakorolt ​​hatását kettős-vak, placebo-kontrollos crossover vizsgálatban vizsgálták, amelyben egészséges fiatal férfiaknál hasonlították össze az inzulinérzékenységet (euglikémiás hiperinsulinémiás szorítóval mérve). 1 mg dexametazon naponta kétszer, 6 napig, véletlenszerű sorrendben. A dexametazon hat napos kezeléséhez az inzulinérzékenység 30% -os csökkenése társult 72, 73. Ez azt jelzi, hogy a gyulladás erős gátlása blokkolhatja a gyulladás inzulinérzékenységre gyakorolt ​​jótékony hatásait.

Az IL-6 szerepe az elhízás és az inzulinrezisztencia patogenezisében ellentmondásos. Az IL-6 knockout (KO) egereket alomtárs WT egerekhez hasonlítottuk sovány vagy elhízott körülmények között. Az IL-6 KO egerek elhízást, hepatosteatosist, májgyulladást és inzulinrezisztenciát mutattak a sovány állapothoz képest, a szokásos 84 táplálék-étrenden. IL-6 túlexpressziót is alkalmaztak az egerek inzulinrezisztenciájának értékelésére. A vizsgálat során IL-6 túlexpresszió keletkezett a vázizomzatban, és az IL-6 fehérje szintje emelkedett a keringésben. Az egerek testtömegüket és testzsírukat vesztették az IL-6 hatására ebben a modellben, annak ellenére, hogy táplálékfelvételük változatlan volt 85. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy az IL-6 növeli az energiafelhasználást. IL-6 egerekben az inzulinszint emelkedett és hipoglikémiát figyeltek meg [85]. Egy másik tanulmányban Sadagurski és munkatársai kimutatták, hogy a keringésben az IL-6 magas szintje csökkenti az elhízást és javítja a metabolikus homeosztázist in vivo 86 .

Az IL-10 gyulladáscsökkentő citokin szerepét az elhízás és az inzulinrezisztencia patogenezisében tanulmányozták 87. Az IL-10 az M2 (2. típusú) makrofágok kritikus citokinje. Egy nemrégiben készült tanulmány azonosította az M1 (gyulladáscsökkentő) és az M2 (gyulladáscsökkentő) makrofágok szerepét az inzulinérzékenység szabályozásában 88. Az M2 makrofágok növekedése és az M1 makrofágok csökkenése a zsírszövetben az inzulin iránti fokozott érzékenységgel jár. Egy másik tanulmányban az IL-10 delécióját korlátozták egerek vérképző sejtjeire az IL-10 és az inzulinrezisztencia 89 kapcsolatának tanulmányozására. Az egerek inzulinérzékenységét inzulin tolerancia tesztben értékelték sovány (Chow diéta) és elhízott (magas zsírtartalmú étrend) körülmények között. Az eredmények azt mutatják, hogy az IL-10 eliminációja a hematopoietikus rendszerből nincs hatással az inzulinrezisztenciára 89. Más tanulmányok azt sugallják, hogy az IL-10 nem javíthatja az inzulinérzékenységet étrend okozta elhízott egerekben vagy 90, 91 emberben .

Potenciális új gyógyszerjelöltek inzulinrezisztenciára.

Az antidiabetikus tiazolidindion (TZD) a PPARγ aktiválásával helyreállítja az inzulin hatását, ezáltal csökkentve az FFA szintjét a vérben. A PPARγ aktiválása javítja az inzulinérzékenységet rágcsálókban és emberekben metabolikus hatások kombinációjával, ideértve a lipidkészletek felosztását, valamint az anyagcsere- és gyulladásos mediátorok, az úgynevezett adipokinek 92 szabályozását. Az inzulinszenzibilizáló TZD-alapú gyógyszereknek azonban számos mellékhatása van: a troglitazon (Rezulin) masszív májelhalással járt; roziglitazon (Avandia) és muraglitazon, fokozott kardiovaszkuláris eseményekkel; és most a pioglitazont összefüggésbe hozták a hólyagrákkal 93. Ezek a nemkívánatos események arra utalnak, hogy a tiazolidinedion-gyógyszerek hosszú távon nem biztos, hogy biztonságosak. Új gyógyszercsoportot kell felfedezni az inzulinrezisztencia kezelésére.

Következtetések