Mi a MODY és ki fejleszti?

fiatalkori

Az 1970-es években jelentett esetek lehetővé tették a nem inzulinfüggő cukorbetegség családi formájának leírását, amely 25 éves kora előtt jelentkezik. A MODY molekuláris genetikai alapját az 1990-es években ismerték fel, amelyből gyorsan kidolgozták a leggyakoribb altípusok genetikai diagnosztikai tesztjeit. A MODY leggyakoribb okai a glükokináz enzimet (GCK) és a hepatocita 1α (HNF1A) és a hepatocita 4α (HNF4A) nukleáris faktort kódoló gének mutációi. Az Egyesült Királyságban a MODY esetek 32% -át, 52% -át és 10% -át képviselik. A MODY altípusok előfordulása országonként eltér: a GCK mutációkat gyakrabban diagnosztizálják azokban az országokban, ahol a vércukorszintet rutinvizsgálatként használják tünetmentes emberek számára (például Franciaországban, Spanyolországban és Olaszországban), míg a fejlődő országokban, ahol a vércukorszint-teszteket ritkán végzik véletlenszerűen a leggyakrabban a HNF1A-MODY-t diagnosztizálják. A MODY fenotípus a mai napig 10 különböző genetikai mutációra reagál

A MODY-ban szenvedő betegek általában a következő jellemzők közül egyet vagy többet mutatnak: a cukorbetegség erős (bármilyen típusú) kórtörténetében, a cukorbetegség kialakulása az élet második-ötödik évtizedében, inzulinfüggetlenség (bár az optimális kontrollhoz inzulinra van szükség), inzulinrezisztencia jellemzői és a β-sejtek autoimmunitásának hiánya. A MODY specifikus genetikai altípusai meghatározzák a klinikai megjelenést, a prognózist és a kezelésre adott választ.

A MODY felismerése nehéz, mivel viszonylag alacsony prevalenciája és átfedései vannak a MODY és a cukorbetegség egyéb altípusainak bemutatásában és klinikai képében.

Az 1. és 2. cukorbetegség klinikai és biokémiai megnyilvánulásai, valamint a MODY általános altípusai
Keret 1. típusú cukorbetegség 2-es típusú diabétesz MODY-GCK MODY/HDF1A-HDF4A
Tipikus életkor
a diagnózishoz
(évek)		 10-30
> 25 Azóta jelen van
a születés,
óta jelen van
bármilyen korú
15-45
Diabéteszes cetoacidosis Gyakori Furcsa Furcsa Furcsa
Inzulinfüggő IGEN Ne Ne Ne
Családi történelem
cukorbetegség		 50% -ban fiatalkori cukorbetegség 2 Ha egy rokonát tanulmányozzák, akkor általában glükóz-intoleranciában szenved (korábban ismeretlen lehet) 60-90%
Ritka elhízás Ritka Gyakori Ritka Ritka
Ritka inzulinrezisztencia Ritka Gyakori Ritka Ritka
Resis ß-sejtes antitestek > 90% Negatív Furcsa Furcsa
C-peptid koncentrációk Nem észlelhető/
lejön		 Normál/emelkedett
Normál Normál
Optimális első vonalbeli kezelés Inzulin Metformin Egyik sem Szulfonilkarbamid

¥ A családtörténet gyakran része a tesztelés kritériumainak.

Mutációk a GCK génben

A GCK-MODY-ban szenvedő betegeknél magasabb a küszöbérték a glükóz által stimulált inzulinszekréció megkezdéséhez, ami az egész életen át enyhe és stabil hiperglikémiát eredményez, az éhomi vércukorszint 99-144 mg/dl. Egy nagy megfigyelési tanulmány kimutatta, hogy a GCK-MODY-ban szenvedő betegeknél a glükóz tolerancia teszt után hiperglikémia van, glikozilezett hemoglobinjuk (HbA1c) általában 8% alatt van. A betegek általában tünetmentesek, és a hiperglikémiát véletlenül fedezik fel, például rutin terhességi tesztek során. Így a GCK-MODY bármilyen életkorban diagnosztizálható. Megfigyelési vizsgálatokból származó bizonyítékok (beleértve a GCK-MODY-ban szenvedő 95 ember tanulmányát, akik 50 éven át voltak átlagos hiperglikémiának kitéve) arra utalnak, hogy ezeknél a betegeknél nem alakulnak ki cukorbetegséggel összefüggő mikrovaszkuláris szövődmények. Nincsenek nagy, hosszú távú vizsgálatok, amelyek kiértékelnék a makrovaszkuláris eredményeket, de úgy tűnik, hogy a GCK mutációkban szenvedő betegek normális kardiovaszkuláris kockázati profillal rendelkeznek.

HNF1A és HNF4A génmutációk

A MODY-HNF1A- és a MODY-HNF4A-ban szenvedő betegek tipikusan normoglikémiás állapotban vannak csecsemőkorban, de az inzulinszekréció progresszív hibája van, és a cukorbetegséget általában az élet második-ötödik évtizedében diagnosztizálják. A terápiás igények általában egész életen át nőnek, és kiszolgáltatottak a cukorbetegség mikro- és makrovaszkuláris szövődményeinek. A szigorú glikémiás kontroll és a szív- és érrendszeri betegségek egyéb kockázati tényezőinek kezelése elengedhetetlen szempont ezeknek a betegeknek az ellátásában.

Hogyan diagnosztizálják a betegséget?

A MODY genetikai diagnosztikai tesztek közvetlen génszekvenálással széles körben elérhetőek. Az Egyesült Királyság diagnosztikai központjaiban alkalmazott szekvenálási technika több mint 99% -os érzékenységgel rendelkezik a heterozigóta genetikai alap kimutatására.

A vizsgálatokat a tájékozott beleegyezés után kell elvégezni, pozitív vagy negatív eredményekkel. Mindkét eredményt megbeszélik a pácienssel. A MODY diagnosztikai és prediktív genetikai teszteket a legtöbb felnőtt jól elfogadta, a serdülők azonban kevésbé kielégítőek, az előzetes tanácsadás ellenére. Ahelyett, hogy maguk csinálnák, a háziorvosok inkább a cukorbetegségben szenvedő betegeket a klinikai genetika helyi csoportjaihoz vagy a diabetológusokhoz irányítják, hogy megvitassák a genetikai vizsgálatokat. Általánosságban elmondható, hogy a genetikai tesztelés előtt prediktív genetikai tanácsadás (amikor az illetőnek nincs cukorbetegsége) ajánlott, különösen a gyermekek számára. Diagnosztikai genetikai vizsgálatot kell felajánlani a MODY-ban szenvedő betegek cukorbeteg rokonai számára.

Az értékelés során figyelembe veendő jellemzők
a fiatalok cukorbetegségének okai

Történelem
• A tünetek időtartama és súlyossága

• Előzmény elhízás, magas vérnyomás vagy dyslipidaemia (metabolikus szindrómára utal)

• A hasnyálmirigy betegségének kórtörténete

• A cukorbetegség családtörténete, kiemelve a rokonok diagnózisának és kezelésének életkorát

• Családi vagy személyes kórtörténetében korán jelentkező süketség (mitokondriális cukorbetegséggel társulva) és cisztás vesebetegség (HNF1B mutációkkal társítva)

• Újszülöttkori cukorbetegség vagy újszülöttkori hipoglikémia személyes vagy családi kórtörténete

Klinikai szolgáltatások
• Az inzulinrezisztencia jelei, például acanthosis nigricans (lipodystrophia), központi elhízás, dyslipidemia

• Egyéb endokrin rendellenességekre utaló jelek (pl. Cushing-kór vagy akromegália)

Kutatás
• β-sejtek elleni antitestek mérése (glutaminsav-dekarboxiláz- és szigeti sejtek elleni antitestek)

• C-peptid mérése (soros) inzulint kapó betegeknél

• Biomarkerek a MODY specifikus típusaihoz, például a C-reaktív fehérje nagy érzékenységéhez (jelenleg kutatásra használják, de klinikai használatra is alkalmasak)

Genetikai tesztelés

Miért késik a diagnózis?

Jelenleg a MODY tesztelése nagyrészt körülményes. Az Egyesült Királyságban a diagnosztikai tesztközpontnak átlagosan 13 éves késése van a cukorbetegség diagnosztizálásától a végleges genetikai diagnózis megállapításáig a MODY-ban szenvedő betegeknél, és az egész Egyesült Királyságban jelentős eltérésekről számolt be a MODY-vizsgálatokra vonatkozó beutalási arányok között. Becslések szerint az adott országban a MODY-esetek több mint 80% -át téves diagnózisban diagnosztizálják 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegségként. Ennek a variációnak a magyarázata magában foglalja a genetikai tesztelés pénzügyi korlátozásait és a MODY helyi klinikai tapasztalatainak különbségeit. A MODY típusú cukorbetegség ismerete és tapasztalata a szakosodott központokon kívül korlátozott, ezért a MODY diagnózisát ritkán veszik figyelembe a cukorbetegek többségében, akiket alapellátásban kezelnek.

Javítható-e a MODY diagnózisa?

A genetikai tesztek túl drágák ahhoz, hogy válogatás nélkül alkalmazzák őket minden cukorbeteg betegben. 2008-ban a legjobb gyakorlati irányelveket adták ki a GCK, HNF1A, HNF4A gének mutációinak diagnózisa alapján. Ezeket a genetikai vizsgálatokat azoknak ajánlják, akik megfelelnek a meghatározott klinikai kritériumoknak: a cukorbetegség bemutatása 25 éves kor előtt, a cukorbetegség erős családi kórtörténete és az inzulinfüggetlenség bizonyítéka. A fent leírt alul diagnosztizálás mértéke azt jelzi, hogy a genetikai vizsgálat nem ajánlott rutinszerűen azoknak a betegeknek, akik megfelelnek ezeknek a kritériumoknak. Másrészt a megerősített mutációkkal rendelkező, az európai országokban azonosított betegek több mint fele nem felel meg a beutalás klinikai kritériumainak, így a jelenlegi irányelvek betartása továbbra is elveszíti a MODY betegek nagy részét.

Algoritmus a MODY diagnosztizálására felnőttkori cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Mely 1. típusú cukorbetegségben diagnosztizált betegeket kell genetikai vizsgálatra irányítani?

A fiatalabb korban jelentkező MODY-betegek 1-es típusú cukorbetegek közé sorolhatók, és nem megfelelően kezelhetők inzulinnal. 1-es típusú cukorbetegségben a β-sejtek autoimmun pusztulása teljes inzulinhiányhoz vezet a diagnózistól számított 3-5 éven belül ("nászút"), míg a MODY-ban néhány β-sejt fenntartja funkcióját. A MODY megfontolása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél az endogén inzulin szekréció folytatódik (pl. A C-peptid termelésének fennmaradása, alacsony dózisú inzulin ( Melyek azok a betegek, akiknek diagnosztizálták a 2-es típusú cukorbetegséget, amelyeket genetikailag meg kell vizsgálni?

A 2-es típusú cukorbetegséggel szemben a MODY-ban szenvedő betegeknél β-sejtek működési zavara van, amely általában inzulinrezisztencia hiányában jelentkezik. Ezért a manifeszt fiatalkori 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek ( Mi a MODY-ban szenvedő betegek kezelése?

Nincsenek nagy közzétett tanulmányok, de egy kisméretű, 20 inzulinnal vagy orális hipoglikémiás szerrel kezelt alany megfigyelési tanulmányában nem figyeltek meg változást a HbA1c-ben a kezelés abbahagyása után a MODY-GCK diagnózis után. Ez, hozzáadva a HbA1c enyhe növekedését, amelyet általában a MODY-GCK-ban észlelnek, azt jelzi, hogy a gyógyszerek nem javítják a MODY-GCK glikémiás kontrollját. Ezért egyetértés mutatkozik abban, hogy a betegek többségében az antidiabetikus gyógyszerek leállíthatók a diagnózis felállításakor.

MODY- HNF1A és MODY- HNF4A

Alkalmi jelentéseket, miszerint a MODY-HNF1A betegek érzékenyek a szulfonilureákra, egy randomizált, kontrollált, keresztmetszeti vizsgálat igazolta, hogy az éhomi vércukorszint ötszörös csökkenését mutatták ki az alacsony dózisú gliklaziddal kezelt MODY-HNF1A betegeknél, összehasonlítva a metforminnal kezeltekkel. . Egy későbbi megfigyelési vizsgálatban a MODY-HNF4A-val rendelkező betegek hasonló érzékenységet mutattak a szulfonilureákkal szemben. Ezen eredmények alapján a MODY-HNF1A/HNF4A-ban szenvedő betegek számára ajánlott első vonalbeli kezelés az alacsony dózisú szulfonilureák; Megfigyelési vizsgálatokból származó bizonyítékok azt mutatják, hogy a betegek biztonságosan átállhatnak az inzulinról a szulfonilureás terápiára. Egy esettanulmány 43 betegnél arról számolt be, hogy közülük 34-en a MODY-HNF1A diagnózisa után váltottak inzulinról szulfonilkarbamidra, 24 pedig 39 hónapig maradt inzulinkezelés nélkül, anélkül, hogy romlott volna a glikémiás kontroll. A jó kontroll sok éven át fenntartható, bár idővel a legtöbb betegnek inzulinra van szüksége.

A nateglinid csökkentette az étkezés utáni vércukorszint emelkedését 15 MODY-HNF1A-ban szenvedő betegnél, ami arra utal, hogy a prandialis szekretagógok hasznos alternatív terápiaként szolgálnak.

1. különleges eset: hiperglikémiás gyermekek

Mint már említettük, az 1-es típusú cukorbetegség a betegség különféle markereinek vizsgálatával megkülönböztethető a MODY-tól. A kezdeti kezelés a bemutatott hiperglikémia súlyosságától függ. Gyermekeknél a MODY gyakoribb, mint az 1-es típusú cukorbetegség, és tünetmentes hiperglikémia jellemzi. Az esetleges hiperglikémiában szenvedő gyermekek 11-43% -ában találtak GCK-mutációkat. Kevés tüneteket mutató vagy egyáltalán nem szenvedő gyermekeknél a szerzők a genetikai tesztet (GCK első szekvencia) javasolják soros glikémiás monitorozással együtt. Súlyosabb hiperglikémiás gyermekeknél biztonságosabb az inzulinkezelés megkezdése és az okok későbbi átértékelése. Ez a megközelítés megakadályozná a GCK mutációval rendelkező gyermekek többségének felesleges inzulinkezelését.

A legtöbb tüneti hiperglikémiában szenvedő gyermek 1-es típusú cukorbetegségben szenved. Azonban azok a gyermekek, akiknél a cukorbetegség 6 hónap előtt jelentkezik, valószínűleg genetikai hajlamúak és nem autoimmun alapúak cukorbetegségükhöz, ezért speciális kutatások indokoltak.

2. különleges eset: terhesség

A MODY-GCK miatt másodlagos tünetmentes hiperglikémiában szenvedő nőknél terhességi cukorbetegségük lehet, ami a rutin terhességi teszteken derül ki. Egy keresztmetszeti vizsgálat 15 gesztációs cukorbeteg kaukázusi nőből 12-ből 12-ben azonosította a MODY-GCK-t, akik megfeleltek 4 kritériumnak - terhességen kívüli éhomi hiperglikémia, orális glükóztolerancia-teszt során enyhe hiperglikémia, terhességen kívüli étrend-kontrollált cukorbetegség és cukorbetegség. Más vizsgálatok szerint a MODY-GCK és a MODY-HNF1A a terhességi cukorbetegség 2-5% -át, majdnem 1% -át magyarázza. A MODY-ban szenvedő betegek terhességi kezelésének klinikai tapasztalata korlátozott, így a szakközpontok még nem jutottak konszenzusra. Bár az inzulint sok klinikus rutinszerűen alkalmazza, egyes központok csak akkor javasolják az inzulinterápiát a MODY-GCK nők számára, ha a magzati monitorozás macrosomia kialakulására utal, és a MODY-HNF1A/HNF4A betegeket glibenklamiddal kezelik, ha vércukorszintjüket szulfonilureákkal jól szabályozzák.

A MODY diagnózisának jövőbeli stratégiái

Az a költséghatékony biomarker elérhetősége, amely azonosíthatja a MODY betegeket az összes fiatalkori cukorbetegség között, valószínűleg javítja a diagnózis arányát. Az eddig vizsgált biomarkerek többségének elegendő érzékenysége és specifitása volt, amelyek hasznosak lehetnek a szűrővizsgálatokhoz. A C-reaktív fehérje magas érzékenységét, amelyet a HNF1A transzkripciója ellenőrzi, a közelmúltban jelentősen csökkent a HNF1A mutációban szenvedő betegeknél a más típusú cukorbetegségben szenvedőkhöz képest. Ezt a megállapítást megismételték két nagy európai vizsgálatban, melyben körülbelül 1500 MODY-s beteg vett részt. Ennek a fehérjének alacsony koncentrációja (Fordítás: Dr. Marta Papponetti. Belgyógyász szakorvos

► A bibliográfiai hivatkozások PDF formátumban történő eléréséhez kattintson ide

Kollégáinak észrevételeinek megtekintéséhez vagy véleményének kifejtéséhez az IntraMed felhasználói fiókjával kell bejelentkeznie a webhelyre. Ha már rendelkezik IntraMed fiókkal, vagy regisztrálni szeretne, kattintson ide