Az idegtudósok a Tufts Egyetem Orvostudományi Karán, Boston, Massachusetts (Egyesült Államok) a CRISPR genomszerkesztéssel azonosították a hipotalamusz idegi körét, mint a hormon elhízás- és cukorbetegség-ellenes hatásainak közvetítésének fő mechanizmusát, és két különböző különbséget azonosítottak. az étvágy leptin általi gátlásának mechanizmusai.

leptin

A "Nature" folyóirat online kiadásában megjelent kutatás elősegíti az elhízás, az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség és ezek szövődményei hatékonyabb terápiájának megtalálását.

Bár díjnyertes felfedezése több mint 20 évvel ezelőtt átalakította az elhízás vizsgálatát, a leptin mechanizmusai továbbra is rejtélyek. A fehér zsírsejtek által kiválasztott leptin az emberek és sok más állat agyában a jóllakottság jeleként hat az étvágy csökkentésére, valamint a testsúly és a vércukorszint stabil fenntartására.

A leptin vagy receptorainak szabályozatlansága étvágygerjesztéshez és túlevéshez (hiperfágia), elhízáshoz és 2-es típusú cukorbetegséghez vezet (az Egyesült Államokban a diagnosztizált felnőtt cukorbetegség körülbelül 91 százalékát teszi ki, ami körülbelül 21 millió embert érint). A leptin-kiegészítők általában hatástalanok ezeknél a rendellenességeknél, mert ismeretlen okokból az elhízott emberek többsége rezisztens a leptinre, és a leptin klinikai alkalmazása korlátozott maradt egy nagy tanulmány ellenére.

„Bár a leptin receptorokról ismert, hogy sok idegsejttípusban expresszálódnak, kiterjedt kutatások nem fedeztek fel olyan neuronok specifikus csoportját, amely közvetítené a leptin elsődleges hatásait vagy az érintett molekuláris mechanizmusokat. Még akkor is, ha az adott neuroncsoport létezik, ez is ellentmondásos. Anélkül, hogy azonosítanánk a tényleges célleptint, amin dolgozunk, nehéz tanulmányozni annak útját, vagy akár bármilyen hipotézist hatékonyan tesztelni "- mondja Dong Kong, a tanulmány vezető szerzője, a Tufts School of Medicine neurotudományi adjunktusa.

„Mechanisztikus vizsgálatunk fontos információkat nyújt a fő kérdésekről - a leptin működéséről és a leptin-rezisztencia kialakulásáról -, és a leptint klinikailag használhatóbb molekulává teszi az elhízás és a cukorbetegség leküzdésére. Reméljük azt is, hogy kutatási stratégiánk és genetikai eszközeink inspirálják a neurobiológiai és anyagcsere-területek más kutatóit. ".

Az agyban a leptin célpontok felkutatásához Kong és csapata a gyakran figyelmen kívül hagyott felfedezés alapján kezdte meg kutatását, miszerint a leptin inzulinfüggetlen módon korrigálja az 1-es típusú cukorbetegséget, sikeresen megelőzve a leptin-érzékenység problémáját. A Tufts kutatói cukorbetegséget váltottak ki nem elhízott felnőtt egerekben a sztreptozotocin (STZ) gyógyszerrel, amely lebontja a hasnyálmirigy béta sejtjeit, leállítja az inzulin és leptin termelést, majd alaposan feltérképezi az idegi agy aktivitását.

Fordított cukorbetegség

„Megállapítottuk, hogy a hipotalamusz AgRP [agoutival kapcsolatos fehérjét termelő] neuronjai rendkívül aktívak voltak ezekben az egerekben, és gyanítottuk, hogy ezt az STZ által kiváltott leptinhiány okozza. Izgatottan vártuk, amikor sikeresen alkalmaztuk a leptint az AgRP idegsejtjeinek gátlására és a cukorbetegség gyors visszafordítására. ”- mondja Christopher Bartolome, a cikk társszerzője, a Tufts Sackler Graduate Biomedical Sciences-ben tanuló idegtudományi program hallgatója, ahol Kong is tagja. az Idegtudományi és Sejt-, Molekuláris és Fejlődésbiológiai Karokról.

A korai leptin kutatók szerint az AgRP neuronok közvetlen célpontjai lehetnek a hormonnak. Később azonban a legtöbb tudós elvetette ezt az elképzelést, mert a leptin receptorok eltávolítása az AgRP idegsejtjeiről a népszerű Cre-LoxP génszerkesztő rendszer segítségével nem tudta megismételni sem az elhízást, sem a cukorbetegséget az egerekben, amelyek hiányában tenyésztették őket. Kong és csapata arra gondolt, vajon a krónikus elhízás és a cukorbetegség az ilyen egerekben születésétől fogva eltakarhatja-e a leptin működését.

Annak megerősítésére, hogy a leptin valóban az AgRP idegsejteket célozza meg, amely megállapítás meghaladja az uralkodó véleményt, a Tufts idegtudósok kifejlesztettek egy új CRISPR genomszerkesztő technológiát, amely egy adeno-asszociált vírust használt az RNS transzportjához, hogy specifikusan eltávolítsa a receptorokat. AgRP neuron leptin fiataloknál felnőtt egerek.

Fontos volt a technológia felnőttek megcélzása, mert a fejlődés során az AgRP neuronokról ismert, hogy hajlamosak a Cre-Lox génszerkesztéssel néha összefüggő sokkokra, ez az érzékenység magyarázhatja, hogy a Cre-LoxP technikákat alkalmazó korábbi vizsgálatok miért nem befolyásolták a testsúlyt.

„Megállapítottuk, hogy a leptin receptorok eltávolítása az AgRP idegsejtjein jelentős elhízást és cukorbetegséget váltott ki, és nagymértékben gyengítette a leptin antihízást és antidiabetikus hatását. Ez azt mutatta, hogy az AgRP neuronok képviselik az agy fő helyét a leptin hatásainak közvetítésében. ”- mondja Kong, aki a CRISPR technikájának korai alkalmazója volt. A törzs pre- és posztszinaptikusan gátolja az AgRP neuronokat.

A kutatók nemcsak az AgRP-t határozták meg az agyban a leptin fő idegi célpontjaként, és az elhízás kialakulásának és a cukorbetegség kezelésének fontos fókuszát, hanem két külön mechanizmust is felfedeztek, amelyek révén a leptin gátolja ezeket az idegsejteket: az egyik preszinaptikus mechanizmus, amelyben a potenciális GABA neuroinhibitort kiválasztó idegsejtek beidegzik az AgRP idegsejteket, hogy közvetítsék a leptin akut hatásait az etetés során, a másik pedig egy olyan posztszinaptikus mechanizmust, amelyben nukleotid-érzékeny káliumcsatornára van szükség., az étkezés és a vércukorszint.

"Ezek a megállapítások nagyon fontosak, mert a leptin hatásainak idegi alapjainak teljes megértése segíthet jobban megérteni az elhízás okait, a leptin-rezisztenciát, és ami a legfontosabb, a mechanizmuson alapuló terápiák kialakítását." - mondja Jie Xu, a cikk társszerzője, posztdoktori kutató a Kong laboratóriumában.