Ez a teljes szöveg az Inter-American Hypertension Society XIV. Tudományos ülésén 2001. március 25–29-én, Santiago-ban tartott előadás szerkesztett és átdolgozott átirata.
Tudományos szerkesztő: Dr. Gloria Valdйs.
Bevezetés
Az elsődleges aldoszteronizmus molekuláris diagnózisának és klinikai szempontjainak vizsgálata során úgy döntöttem, hogy nem a múltba, hanem a jövőbe tekintek. Néhány lehetséges génjelöltet bemutatunk, és megpróbálunk megmenteni néhány olyan szempontot, amelyet 30 vagy 40 évig figyelmen kívül hagytak, annak ellenére, hogy mindenki tud a létezéséről.
Jelen előadásban három témát tárgyalunk: a gyakoriságot és az aktuális diagnosztikai megközelítést, a különböző típusok közötti differenciálást és a kísérleti megközelítést a leggyakoribb forma patofiziológiai vizsgálatához, amely a zona glomerulosa kétoldalú hiperpláziája.
Szűrés (szűrés)
Eredetileg Cohn becslése szerint a magas vérnyomásban szenvedő betegek 20% -ánál volt primer hiperaldoszteronizmus, ezt valószínűleg szelekciós tényező magyarázza, mivel a világon azon kevesek közé tartozott, akik meg tudták mérni az aldoszteront. Aztán azt mondták, hogy ez nagyon ritka, és hogy több kutató van, mint primer aldoszteronizmusban szenvedő beteg.
Egy 1983-ban végzett tanulmány meglepő módon azt mutatta, hogy Cohn-nak nagyon valószínű volt az igaza, mivel a betegek 7% -ánál találták elsődleges aldoszteronizmust. Később, a világ számos régiójában és szinte egységes módon egyértelműen bebizonyosodott, hogy ez a betegség meglehetősen gyakori, és hogy az esszenciális magas vérnyomásban szenvedő betegek 7-10% -a rendelkezik primer hiperaldoszteronizmussal, amely a hipertónia leggyakoribb oka. középiskola ebben a szakaszban. Ez a mérési kritériumok alakulása miatt következett be. Korábban vagy nem keresett, vagy nagyon érzéketlen kritériumokat alkalmaztak, amelyek kevés olyan esetet fedeztek fel, mint például a plazma renin aktivitás elnyomása és az aldoszteron metabolit fokozott kiválasztódása, amelyet vizelet szintjén mértek magas vérnyomásban és hipokalémiában szenvedő betegeknél.
Ezután sóoldatos infúzióval ellenőrizték a szuppressziót, és végül, felismerve a sok éven át rendelkezésre álló, sok szerző által publikált adatokat, egy japán csoport egyszerűen felosztotta a plazma aldoszteront reninnel (a plazmatikus aldoszteron/renin arányával), és megállapította, hogy Az elsődleges hiperaldoszteronizmusban szenvedő betegeknél ez az arány megváltozik, mert az előbbi nő, az utóbbi pedig elnyomódik. Végül egy teszt, amely ugyanazt az információt adta, de bonyolultabb volt, abból állt, hogy a beteget nátriummal töltötték fel, valamint hogy az aldoszteront elnyomó nátrium visszatartására fludrocortisont adtak.
A ma javasolt szűrési kritériumok a plazma aldoszteron és a renin aktivitásának mérésén alapulnak, és ha az arány nagyobb, mint 30, és az aldoszteron némileg megemelkedik, ez azt jelenti, hogy nagy a valószínűsége a betegségnek. Ha az arány 9 és 16 között van, akkor is fennáll a lehetőség. Végül, ha az arány alacsony, akkor nem valószínű, mivel az arány nagymértékben függ a reninszinttől.
Végső soron a hiperaldoszteronizmus diagnózisának megerősítéséhez két különböző módszert javasolnak: az egyik egyszerűen a fludrokortizont és a nátriumban gazdag étrendet alkalmazza. Az alternatíva, amelyet sok csoport használ, mert könnyű, bár egyes betegeknél nem sikerül, nagy mennyiségű só beadása, majd a vizelet aldoszteronjának mérése; ha ez 24 órán belül meghaladja a 12 mikrogrammot, megerősítést nyer, hogy a beteg primer hiperaldoszteronizmusban szenved.
Osztályozás
Különböző típusú primer hiperaldoszteronizmus létezik, amelyek általában megfelelnek a különböző típusú adenómában szenvedő betegeknek, vagy azoknak a betegeknek, akiknek a zona glomerulosa kétoldali hiperpláziája van, amelyek a leggyakoribb okok. Vannak kisebb eltérések és ritka okok, amelyekkel egyelőre nem foglalkozunk.
Az egyik óriási érdeklődés napjainkban a glükokortikoidokra reagáló aldoszteronizmus, amely valószínűleg a magas vérnyomás első monogén formája.
A hatás nagyon jól látható a Mayo Klinikától kapott Young információiban. 1955 és 1985 között évente csak körülbelül 9 eset fordult elő. A túlnyomó többség adenoma volt, 98% -uk hipokalémiás. Amikor elkezdték használni az aldoszteron/renin arányt, évente körülbelül 120 esetet ismertek el, és túlnyomó többségük hyperplasia volt. Más intézményekben a hiperplázia előfordulása megközelíti a 95% -ot. Ez attól függ, hogy mennyire enyhe a betegség, amikor egyik vagy másik formát felismerik.
Szövettan a primer hiperaldoszteronizmusban
Az 1960-as évek elején megjelent a primer aldoszteronizmusban szenvedő betegekből eltávolított 153 mellékvese szövettani vizsgálatának leírása, amelyet Neville végzett, amelyben háromféle morfológiai változást találtak: daganatok, csomók vagy hiperplázia. A tumor hordozóként besorolt betegeknél a leggyakoribb forma a mellékvese adenoma volt, amelyben a mirigy többi része hyperplasia volt. Másoknak mellékvese adenoma volt, és nemcsak a mirigy többi részének hiperpláziája volt, hanem más csomók is, általában mikromodulák, de néhányuk makronúdulákra hasonlított. Végül a karcinóma ritka volt. A hiperpláziában szenvedő betegek közül némelyiknek csak hiperpláziája volt, másoknak mikromodulákkal, másoknak mikro- és makro-csomókkal járó hiperpláziája volt; Végül néhányuknak csak mikromodulái voltak (Rák 1966; 19: 1854-68).
A hiperaldoszteronizmus megközelítése
Annak kiderítése, hogy annak a betegnek, akinek adenoma van, akár noduláris, akár nem, van-e kisebb szövettani variáció a felszínén, az egyik módja annak, hogy a hiperplázia klónusságát keressük a csomókkal, az adenoma és a csomók között. Az adenómában szenvedők általában monoklonálisak; ezzel szemben a hiperpláziában szenvedők általában poliklonálisak a sejtek eredeténél.
Fontos ezt megkülönböztetni, mert ha az adenómában szenvedő betegből eltávolítják a mellékvesét, akkor a hipertónia szempontjából biokémiai úton meggyógyul. Ezzel szemben hiperpláziában szenvedő betegeknél biokémiai javulás érhető el mindkét mellékvese eltávolításával; ezzel nyilvánvalóan hipoadrenális egyént kap, de a magas vérnyomás általában nem javul sokat.
A vizsgálati módszerek a technikailag nagyon nehéz mellékvese vénából történő mintavételből a mirigy axiális tomográfiájává fejlődtek, amely nagyon drága volt, és nem volt túl érzékeny a hyperplasia versus adenoma diagnosztizálására. A sok éven át alkalmazott mellékvese tomográfiában az egyik oldalon lévő daganat vizsgálata adenoma diagnosztizálásához vezetett, de aztán kiderült, hogy sokszor valóban olyan csomó volt, amely daganatnak tűnt az egyik mirigy mellékvese.
Mellékvese vénaminta
Ma ismét alkalmazták a mellékvese véna mintavételét. Elméletileg a legjobb módszer erre az, ha mindkét mellékvese vénájába katétert helyeznek az aldoszteron összegyűjtésére, és megmérik az aldoszteront és a kortizolt, hogy megbizonyosodjanak arról, hogy ez a mellékvese. Azokban az intézményekben, amelyek ezt a módszert tartósan alkalmazzák, a siker százalékos aránya, különösen a jobb mellékvese esetében, ami nehéz, 95% körüli; Másrészt azokban az intézményekben, amelyek nem rendelkeznek annyi tapasztalattal, a siker megközelíti a 10% -ot, így a módszer ebből a szempontból pusztán technikai problémák miatt nem túl hasznos. Azonban minél többet hajtják végre, annál jobban javul, különösen, ha egyetlen üzemeltető felelős, ami nem történik meg, amikor egy intézményben egy-egy 10 ember végez eljárást, és senki sem tanul vele.
A Young által leírt esetben azt találták, hogy az aldoszteron az érintett oldalon egyértelműen megemelkedett, és hogy a nem érintett oldalon nem emelkedett; azonban az alsó vena cava-hoz képest nőtt, vagyis ez a mellékvese még mindig aldoszteront termelt, bár állítólag az kontralaterális oldalon elnyomták. Ez nagyon fontos.
A konkordancia szempontjából egy, a Milwaukee csoportból származó, Magill által nemrégiben publikált tanulmányban 15 mellékvese adenómában szenvedő beteget írtak le, ebből nyolcnak komputertomográfiás és kétoldali mellékvese mintával vannak egyező megállapításai. Négy bemutatott diszkordáns eredményt mutat (az egyik oldalon daganat és az emelkedett aldoszteron az ellenkező oldalról származik), és háromnak normál vizsgálata van, de vénás mintával megtalálható. 21 idiopátiás hiperaldoszteronismusban szenvedő betegnél négynek egyező megállapításai voltak, mivel a vizsgálat hiperpláziát jelzett, és mindkét oldalról mentesítést kaptak. Nyolc esetben ellentmondásos eredmények születtek: látszólag adenoma volt, de valójában hiperpláziában szenvedtek; és kilencen normális szkennerrel rendelkeztek. Más szavakkal, a betegek 68% -ában az egyes szkennerekre vonatkozó információk pontatlanok vagy semlegesek voltak, ami nem feltétlenül jelenti azt, hogy a szkenner nem hasznos terápiás döntés meghozatalában (J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1066-71).
Fontos kiemelni, hogy a Mosso és Fardella által közzétett adatok (J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1863-7), a hiperpláziában szenvedő betegek jelentős hányadban úgy tűnik, hogy reagálnak a dexametazonra, és nem rendelkeznek a hiperaldoszteronizmus glükokortikoidra reagáló genetikai formájára jellemző kiméra génnel (1., 2. ábra). Ennek a jelenségnek a mechanizmusa teljesen ismeretlen, de meglehetősen gyakori. A betegek jelentős része normotenzív maradt, miután hosszú ideig kis adag dexametazont kapott, ami azt jelzi, hogy ez egy alternatív forma, amelynek patogenezise nem ismert.
 |
1.ábra. Kiméra aldoszteron-szintetáz gén reagál az ACTH-ra.
2. ábra. A normál mineralokortikoid szintézis lokalizálása és ennek megváltoztatása a kiméra gén jelenlétében.
33 betegnél, akik meggyógyították magas vérnyomásukat (a teljes érték 49% -a), körülbelül 38% -uk nem gyógyult meg biokémiai úton. Valószínű, hogy e betegek többségében hiperplázia volt, és egyszerűen domináns csomójuk volt; Emiatt a számítógépes tomográfia hasznos lehet, mivel bár a diagnózis egyes betegeknél elveszhet, figyelembe kell venni, hogy sok operátor nem képes kétoldalú mintavételre, így a képalkotó diagnózis kellően pontos lehet a az esetek túlnyomó többsége.
A bilaterális hiperplázia genetikai okai
Sokan megvizsgálták a bilaterális zona glomerulosa hiperplázia lehetséges genetikai okait, és keresték az emberi aldoszteron szintetáz gén polimorfizmusait, de ez olyan volt, mint a demokrácia: a világ több pontján megtették és különböző eredményeket értek el, így gyakorlati szempontból eddig haszontalan volt (egyesek nem értenek egyet).
A korábban említett hipotézis szerint az elsődleges aldoszteronizmusban szenvedő betegek többségében a zona glomerulosa kétoldali hiperpláziája van, domináns csomók adenoma módjára viselkednek, és eltávolításuk után az aldoszteron szekréciót szabályozó mechanizmus kóros marad.
Kísérleti szinten tanulmányokat dolgoztunk ki az aldoszteron-szintetáz elleni monoklonális antitestekkel, amelyek csak a zona glomerulosa-ban találhatók, és a 11-béta-hidroxilase-vel, amelyek csak a zona fasciculatában találhatók meg. Az aldoszteron-szintetáz a normál nátrium-diéta mellett patkányokban csak a zona glomerulosa sejtek körülbelül 25-30% -ában reagál. Ha a patkány alacsony nátriumtartalmú étrendet kap, a sejtek 100% -a expresszálja az aldoszteron-szintetázt. Ha egy hónapra 1% nátrium-kloridot ad, amely megfelel az ipari nátriummennyiségnek, néhány sejtfészket lát, amelyek soha nem gátolják az aldoszteron termelést. Ebből az következik, hogy a normális mellékvesében különféle sejtklónok vannak, amelyek különböző érzékenységgel rendelkeznek a sóelnyomás iránt. Az egyik hipotézis szerint a zona glomerulosa hiperpláziában egy olyan terület túlsúlya, ahol az aldoszteron nem szuppresszálható, túlzott aldoszteron termeléshez vezet. A sejtek körülbelül 10-15% -át nem lehet elnyomni nagy mennyiségű sóval.
Egy másik megközelítés kivonási hibridizációs technikákat és differenciális RNS-megjelenítést alkalmazott, azzal az alapvető hipotézissel, hogy ha a klónok száma megnövekszik, vagy ha a mellékvesében hiperplázia van, akkor olyan géneknek kell lenniük, amelyek szabályozatlanok. Nagyon valószínű, hogy ezek olyan gének, amelyeket általában alacsony nátrium-körülmények szabályoznak, és amelyeket csak kóros körülmények között szabályoznak. Ezekkel a differenciáltan expresszált géneket előállító technikákkal olyan géneket kerestünk, amelyek csak a zona glomerulosa-ban expresszálódnak, amelyek felfelé vagy lefelé vannak szabályozva.
Eddig egy sor új gént találtunk, amelyek közül néhány már ismert, de kevéssé tanulmányozott, például a foszfodiészteráz 2, amely csak a glomerulosa területén fejeződik ki. Ez egy ciklikus GMP-stimulálható foszfodiészteráz 2, amelynek pontos szerepe nem világos. Egy másik meglepő tény az volt, hogy patkányokban az emberi génekhez hasonló, elsősorban a limfocitákban jelen lévő interferon által indukált gének voltak jelen, amelyek felelősek a limfocita differenciálódásért. Találtunk még két gént, amelyek egyenértékűek a patkányban, a patkány 10 és a patkány 16, és az embereknek is három különböző génjük van. Végül egy másik gén az RGS-4, amely elsősorban a zona glomerulosa és a velő immunreaktivitásának kimutatására szolgál, és úgy tűnik, hogy a zona glomerulosa szélessége szabályozza, mivel amikor csökken, csökken.
Az RGS-4 a G fehérje szignál szabályozója. Ma már több mint 20 típusú G fehérje szignál szabályozót írtak le, amelyek alapvetően az elsődleges komplex GTP hidrolízisének stimulálásával hatnak, így képesek újra társítja és csökkenti a mellékvese sejt jelátviteli kaszkádját. Az egyik legmeglepőbb gén, amelyet a zona glomerulosa-ban és a velőben is találtak, az RGS-4, amelyet korábban az agyban találtak, in situ hibridizációval egyértelműen és erősen expresszálódik a zona glomerulosa-ban, és kevésbé erősen a velőben. Mert Northern blot főleg a zona glomerulosa-ban fejeződik ki, és ribonukleáz-védelmi analízissel alacsony nátriumtartalmú étrendben az RGS-4 expressziója jelentősen megnő. Jelenleg azt vizsgáljuk, hogy milyen széles biológiai funkciók lehetnek a mellékvesében és milyen hatásai lehetnek ott.
A másik gén, amelyet találtunk, az a MIA, a melanoma gátló aktivitás, amelyet egy másik csoport talált a kondrociták megkülönböztető tényezőjeként, amelyet egymástól függetlenül izoláltak. Gátolja a melanoma növekedését, és nem érthető, miért nem gátolja a kondrocitákét. Ez egy kicsi peptid, amely a zona glomerulosa-ban is nagy mértékben expresszálódik, és nem a zona fasciculata-ban.
Következtetés
Összefoglalva, a primer hiperaldoszteronizmus nagyon gyakori, bár sok klinikus hagyja észrevétlenül, inkább tehetetlenséggel.
A legtöbb beteg bilaterális zona glomerulosa hiperpláziában szenved. Némelyikük úgy viselkedik, mint az adenoma, és fennáll a veszélye annak, hogy ilyenként kezelik őket, ha az embernek nincs módja egy bizonyos diagnózis felállítására. Ez a helyzet sajnos sok helyen előfordul. Könnyű megérteni, hogy a mellékvese eltávolítása bilaterális zona glomerulosával miért javítja az anyagcsere-rendellenességeket; azonban nem ismert, miért nem érik el a vérnyomás normalizálódását.
Végül még nem ismertek azok a tényezők, amelyek befolyásolják a zona glomerulosa autonóm növekedését és az aldoszterogén enzimek expressziójának növekedését. Az eddig azonosított gének mellett a differenciális mintavételben további 16 gén van, ezek fele ismert, sokuk részt vesz a DNS-helyreállításban. Néhányuk közül csak azt tudjuk, hogy az emberi genomban vannak. A következő években ezekre fog koncentrálni a laboratóriumunkban végzett kutatás.