- Tárgyak
- Összegzés
- Bevezetés
- Eredmények
- A JNJ-26481585 elhúzódó aktivitást mutat és növeli az SMN fehérje szintjét a beteg elsődleges fibroblaszt sejtvonalaiban alacsony toxicitású dózisokban
- A JNJ-26481585 enyhén javítja az SMA-val rendelkező egerek motoros és súlyú fenotípusát, de nem képes legyőzni az idő előtti elhullást ezekben az állatokban
- A JNJ-26481585 az SMN fehérje szintjének pozitív szabályozását mutatja in vivo
- Az SMA egerek már a motorhiány nyilvánvalóvá válása előtt jelentős rendellenességeket mutatnak több szervben
- Késői stádiumú SMA állatokban a JNJ-26481585 kezelést követően javulnak a TVA izomzat NMJ-hibái
- A csontvázizomzat súlyosan érintett, és nem mutat szignifikáns javulást a JNJ-26481585 kezelés után korai stádiumú SMA-ban
- Vita
- Kiegészítő információk
- Word dokumentumok
- Kiegészítő információk
Tárgyak
- Drog terápia
- Gerincvelői betegségek
Összegzés
Bevezetés
Jelen munkánk során a pan-HDACi JNJ-26481585-et tanulmányozzuk, amely jelenleg többszörös I. és II. Fázisú daganatellenes klinikai vizsgálatoknak vethető alá (//www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=JNJ-26481585). 36, 37 A JNJ-26481585 egy hidroxámsavszármazék, kémiailag rokon az LBH589-gyel, amely a leghatékonyabb HDACi az SMN fehérje felfelé történő szabályozásában humán beteg fibroblaszt sejtvonalakban. A JNJ-26481585 javított farmakológiai profilja és megnövekedett felezési ideje az LBH589-hez képest arra késztetett minket, hogy ezt a vegyületet in vitro és in vivo teszteljük SMA szempontjából. 38, 39
Az in vivo elemzéshez egy tajvani csoport által kifejlesztett súlyos SMA egérmodellt használtunk. A laboratóriumunkban kifejlesztett hatékony tenyésztési séma (Smn -/-; SMN2 tg/tg X Smn +/−) azt eredményezte, hogy az egyes almok 50% -ában SMA (Smn -/-; SMN2 tg/0) alakult ki, átlagos túléléssel. ∼ 10 nap tiszta háttér BVF/N A fennmaradó 50% az egészséges SMA hordozók (Smn +/−; SMN2 tg/0), és kontrollként használják őket. 30
Eredmények
A JNJ-26481585 elhúzódó aktivitást mutat és növeli az SMN fehérje szintjét a beteg elsődleges fibroblaszt sejtvonalaiban alacsony toxicitású dózisokban
A JNJ-26481585-vel kezelt SMA-s állatok motoros teljesítményének és súlyprogressziójának javulása. ( nak nek ) Kezeletlen (= Természetes előzmények = NH) Az SMA-val rendelkező állatok súlya a P5 körüli progresszióban megáll, míg a kezelt állatok továbbra is P9-ig híznak, szignifikáns különbségek vannak P8 és P10 között. ( b ) A kezeletlen SMA NH állatoknál a csőpróba teljesítménye gyorsan csökken. A JNJ-26481585 kezelt állatok P9-ig fenntartják a motor teljesítményét; N = 19 (kezeletlen), N = 18 (JNJ-26481585 kezeléssel). A sávok átlag ± SD-t mutatnak, ** = P
SMA-val rendelkező állatok tüdejének, belének és szívének szövettana a P5 és P8 kontroll alomtársakkal összehasonlítva. ( NAK NEK ) A P5 és P8 egerek hasonló elváltozásokat mutatnak, különböző súlyosságúak. Az SMA-val (c, g) rendelkező állatok különböző mértékű emfizémát mutatnak felszakadt alveoláris septumokkal és megnagyobbodott alveolaris terekkel a kontroll állatokhoz képest (a, e). A vékonybélben csökken a bolyhok száma, a villák tompaak és klub alakúak, súlyos intramuralis ödémával az SMA-s állatok lamina propriájában (nyílhegyek d, h-ban). A nyálkahártya hámsejtjein túlnyomórészt a villiák csúcsainál intracitoplazmatikus vakuolák találhatók, és a tejsejtek időnként kitágulnak (nyilak d, h mellett). Ezek az elváltozások nincsenek azonos korú kontrollokban (b, f). A változások a P5-nél nyilvánvalóak voltak, és a P8 felé haladást mutatnak. Méretarány 100 μm. ( B ) A P5 és P8 kontroll szívek és SMA állatok reprezentatív képei. A kamrai elválasztások elvékonyodtak az SMA-val rendelkező állatoknál.
Teljes méretű kép
Késői stádiumú SMA állatokban a JNJ-26481585 kezelést követően javulnak a TVA izomzat NMJ-hibái
A TVA olyan izom, amelyről ismert, hogy az SMA egérmodelljeiben és a neuromuszkuláris junction rendellenességeiben súlyosan érintett. 49 Megvizsgáltuk az SMA és a kontroll alomtársak TVA-készítményeit a P0, P5 és P8 helyeken, hogy felmérjük, mikor nyilvánulnak meg az NMJ hibák. A TVA végső NMJ-plakkjának mérete P5-nél kezdett elmaradni SMA-ban a kontroll állatokhoz képest (5a., C. És d. Ábra). A P8-nál figyelemre méltó különbségeket figyeltünk meg a végső NMJ-lemez méretében (176 vs 106 μm; 5a. És e. Ábra). Az SMA-állatok átlagos véglemezének mérete a P8-nál kisebb volt, mint a korai tüneti P5 állatoknál (130 μm), ami a csökkent növekedés miatt valódi atrófiára, nem pedig méretre utal. A JNJ-26481585-tel kezelt állatok nem mutatnak szignifikáns különbségeket a véglemez méretében a P5-ben, és a véglemezek szignifikánsan nagyobbak a kezelt P8 állatokban, mint a kezeletleneknél (5b, d és e ábra).
A tömeges acidózis magyarázatot nyújt, vagy hozzájárulhat a megfigyelt állapotok sokaságához. Úgy tűnik, hogy a tüdő a betegség korai szakaszában érintett SMA-val rendelkező állatokban. A légzési elégtelenség progresszív acidózishoz vezethet, amely több szerv dekompenzációjához vezet, ideértve a bél alatti bőr alatti szöveteket ödéma és a szív stressz formájában. Gyors halál következhet be. A jövőbeni vizsgálatoknak tisztázniuk kell, hogy a kataklizmatikus események ezen hipotetikus láncolata felelős-e a betegség gyors előrehaladásáért az SMA és más SMA modelljeiben. Érdekes lesz az SMN kimerülés, a szervi patológia és a betegség progressziója közötti komplex kölcsönhatás további jellemzése a különböző végszervekben és a betegség különböző szakaszaiban.
Összefoglalva: a HDACi-kezelés többször is hasznosnak bizonyult az SMA egérmodelljeiben. Annak ellenére, hogy nagyobb haszon lehetséges az enyhén érintett SMA modellek számára, a tesztelt HDACi JNJ-26481585 hatásai nem képesek legyőzni a súlyosan érintett állatokban tapasztalható patológiát. Az ebben a tanulmányban talált fenotípusos sajátosságok, más megjelenő jelentésekkel együtt, erős nyomot adnak azoknak a szerveknek az elsődleges vagy másodlagos érintettségére, amelyekről korábban úgy gondolták, hogy a betegség legalább korai szakaszában nem érintett. Az itt leírt eredmények további megerősítést és jellemzést igényelnek más egér SMA modellekben, annak megállapításához, hogy ezek a fenotípus velejárói-e. A szervi érintettség jobb megértése végül az ellátás jobb szintjéhez vezethet azáltal, hogy szorosabban figyelemmel kísérik az SMA-betegeket az adott patológia kialakulása és a korai beavatkozás szempontjából.