A környezetéhez jobban alkalmazkodó egyéneknek nagyobb lehetőségük van a gének újratermelésére és továbbadására. A túlélést befolyásoló kritikus tényező az élelmiszer-források típusa és elérhetősége. A túlélést akkor optimalizáljuk, ha az energiamérleg-szabályozást a rendelkezésre álló metabolikus üzemanyagok legnagyobb hatékonysággal történő felhasználására programozzuk. A metabolikus lenyomat az a folyamat, amelynek során a kritikus fejlődési időszakban bekövetkező inger vagy sértés hosszú távon hatással van az utódok fiziológiai és metabolikus reakcióira.

anyagcseréje

A fejlődés során az emlősök két környezetnek vannak kitéve, a környezetnek a méhben és a posztnatális környezet. Az anya étrendje, testösszetétele és az anya energiatartaléka mindkét környezetben nagy hatással van. A perinatális táplálkozás hosszú távú hatással van az energiamérleg-szabályozásra, magában foglalja az anyagcserezavarok kialakulására való hajlamot, és szerepet játszik a testsúly programozásában. Az anya egészségi és energiaállapotai, amelyek utóda elhízásra való hajlamában szerepet játszanak, többek között az anyák alultápláltsága, cukorbetegség és alultápláltság.

Anyai alultápláltság

Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítékai

Az anyai alultápláltság következményeit az utódok energiamérlegének szabályozására olyan embereknél vizsgálták, akik terhesség alatt tapasztalták a nagy holland éhínséget (hollandul Hongerwinter, amely Hollandiában 1944 telén következett be a náci megszállás alatt). Ennek a populációnak a vizsgálata során kiderült, hogy a különböző vemhességi időszakok éhínsége különböző anyagcserezavarok különböző kockázatához vezetett.

Azt az elképzelést, hogy a terhesség alatti alultápláltság befolyásolja az elhízás és az anyagcserezavarok későbbi kockázatát, alátámasztják az alacsony születési súly, a magzati környezet közvetett mérése és a szív- és érrendszeri betegségek, a szívroham, a magas vérnyomás és a diabetes mellitus. Ezek a megállapítások a magzati eredet hipotézisének kidolgozásához vezettek, amely feltételezi, hogy a test szerkezete, fiziológiája és anyagcseréje az embrionális és a magzati élet során programozva van, valamint a takarékos fenotípus hipotézis, amely arra utal, hogy a Fejlesztés alatti alultápláltság adaptív választ eredményez, amely programozza az utódokat, hogy prioritásként kezeljék a szervek növekedését és növeljék az anyagcsere hatékonyságát, felkészülve az erőforrásokkal szegény környezetre. Az ütemezés akkor válik hátrányossá, ha a szülés utáni táplálkozás bőségesebb, mint a prenatális táplálás, mivel az utódok gyors növekedést és elhízást mutatnak.

Az anyai alultápláltság állatmodelljei

A születés előtti alultápláltságot széles körben modellezték rágcsálókon, korlátozva az anya által a terhesség különböző szakaszaiban kapott kalóriák mennyiségét. Az eredmények az élelmiszer-korlátozás pillanatától, időtartamától és nagyságától függően változnak. A terhesség első 2 trimeszterében az élelem 50% -os korlátozásával megállapították, hogy a hím utódoknak (de nem nőstényeknek) hiperfágia és későn megjelenő elhízás alakul ki, ha kontroll étrenden vagy magas zsírtartalmú étrenden (HFD, rövidítése) angolul). Az utódok étrendi korlátozása súlyos (a fogyasztás 30% -a) ad libitum) a terhesség ideje alatt felnőttkori elhízást, hiperinsulinémiát és hiperfágiával és hipoaktivitással járó hiperleptinémiát mutat. A terhesség alatti enyhe, 30% -os étrendi korlátozás azonban csökkenti a születési súlyt, a növekedés helyreállítását és a HFD által kiváltott elhízás iránti túlérzékenységet.

Míg a hosszú távú újraprogramozáshoz vezető mechanizmusok nem teljesen ismertek, a leptint kulcsfontosságú tényezőként azonosították. Az alultáplált utódok idő előtt megkezdik az újszülöttek leptinszintjének növekedését, és amikor ezt a növekedést mesterségesen kiváltják a kontroll utódokban, a HFD által kiváltott elhízás iránti túlérzékenységet mutat. Ezért a leptin hullámának nagysága és időzítése egyaránt fontosnak tűnik a metabolikus rendszerek kialakulásában.

Anyai túl táplálkozás

Epidemiológiai vizsgálatok bizonyítékai

Mivel a modern ember olyan környezetben él, ahol az élelmiszerhiány ritka, és energiasűrűségű ételek könnyen elérhetőek, a fejlett országokban az anyák táplálkozási állapotának leggyakoribb zavara az anyák elhízása és a túlzott táplálkozás. Jelenleg a terhes amerikai nők több mint harmada elhízott, és a legtöbb túlzott mennyiségű ételt fogyaszt, különösen a magas zsírtartalmú ételeket.

Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az anyák elhízása növeli az elhízás és a metabolikus szindróma előfordulását gyermekeknél. Az anyai elhízás utódaik elhízásra való hajlamára gyakorolt ​​hatása független a terhességi cukorbetegségtől, mivel a normális vércukorszinttel rendelkező elhízott nőknél nehezebb csecsemők és fokozott zsírbetegség születhet. Nyilvánvaló, hogy a korai posztnatális élet során a magasabb születési súly és a súlygyarapodás nagyban növeli az elhízott felnőtté válás kockázatát.

Különböző állatmodelleket alkalmaznak a terhesség alatti táplálkozás és a korai posztnatális időszak következményeinek tanulmányozására az utódok fejlődésében.

Az anyai túl táplálkozás állatmodelljei

Az elhízás elősegítése az állatok HFD-vel történő táplálásával az anyák túlzott táplálkozásának általános modellje. Ezen vizsgálatok értelmezése bonyolult, mivel az expozíció időtartama (akut) ellen krónikus), és a diéták összetétele tanulmányonként változó. Az elválasztáskor a HFD-vel táplált patkánykölykök terhesség és szoptatás alatt nehezebbek, több testzsírral rendelkeznek, hiperglikémiásak és magasabb a máj lipidtartalmuk, mint a kontroll anyák kölykei között. Az anya krónikus túlzott táplálkozásának egérmodelljében az utódok hiperfágikusak, csökkent a mozgás és fokozott az adipozitás. Egy másik csoport kimutatta, hogy a vemhesség, a laktáció és/vagy az elválasztás utáni időszakban nagyon ízletes feldolgozott egészségtelen táplálékkal táplált patkányok súlyosabbá váltak, és fokozottan preferálták a zsíros, cukros és sós ételeket.

Bár a legtöbb tanulmány megállapítja, hogy a HFD-vel táplált anyák utódai túlsúlyosak, számos tanulmány szerint az anyai HFD-fogyasztás könnyebb utódokat eredményez, ami valószínűleg az elhízott anyák károsodott laktációjának köszönhető. Úgy gondolják, hogy a HFD fogyasztásának időtartama (krónikusan vagy csak terhesség és szoptatás alatt) és az étrend zsírsavösszetétele közötti különbségek magyarázhatják az utódok fenotípusának különbségeit.

Az elhízásra genetikailag hajlamos rágcsálókat használják az anyai elhízás hatásainak vizsgálatára is. Az elhízott agouti egérrel végzett vizsgálatokban a vad típusú hímeknek nevelt agouti nőstények vad típusú utódai nehezebbek voltak, mint a vad típusú keresztezések utódai. A felnőtt állatok súlyában azonban nem találtunk különbséget.

A leptin receptorban hiányos heterozigóta egeret (db/+) az anyák elhízásának modellezésére használják, mivel hajlamosak a túlevésre és a terhesség alatt növekszik a súlygyarapodás. A db/+ nőstények utódai nehezebbek, mint a kontrollok, genotípustól függetlenül. Ezt a modellt azonban bonyolítja az a tény, hogy az anyáknál spontán terhességi cukorbetegség is kialakul.

A kutatók egy csoportja Sprague Dawley patkányok (többcélú albínó patkányok, amelyek könnyen kezelhetők és laboratóriumokban széles körben alkalmazhatók) alfajait (részvonalait) származtatták, amelyeket rezisztensnek vagy érzékenynek neveltek az étrend okozta elhízásra. Ez a modell megvizsgálja a genetika és az anyai alultápláltság kölcsönhatását. Az étrendre érzékeny patkányok, akik nagy energiájú étrendet fogyasztanak a terhesség és a laktáció előtt és alatt, utódjaik fokozott zsírtartalommal és hiperglikémiával rendelkeznek, ha kontroll étrenden tartják őket, és fogyasztásukkor megnő a súlygyarapodás és a leptin szintje. étrendre érzékeny anyák utódai, akik kontroll étrendet fogyasztanak. Ezzel szemben az anyai étrend nem befolyásolja az utódok súlygyarapodását az étrend-rezisztens anyáknál, ami azt jelzi, hogy az anyák elhízása növeli az elhízás iránti hajlandóságot azoknál az utódoknál, akik genetikai hajlamot mutatnak a diéta okozta elhízásra.

Az anyák elhízásának és a HFD-fogyasztás következményeit az utódok energiamérlegének szabályozására nem főemlős modellben vizsgálják. Meglepő módon a HFD-vel táplált anyák magzati utódai, akár elhízottak, akár súlyos inzulinrezisztenciájúak, akár soványak, normál inzulinérzékenység mellett, súlyos lipotoxicitás jeleit mutatják. A HFD-vel táplált anyák fiatalkorú utódai (6 hónaposak) nehezebbek voltak, fokozott zsírosodás, magasabb leptinszint és zsírmájbetegség jelei mutatkoztak, ami arra utal, hogy a főemlősökben, akárcsak az egérmodellekben, az anyák túlzott táplálkozása hajlamosítja az utódokat a korán megjelenő elhízásra és anyagcserezavarok.

A korai posztnatális túl táplálkozás hatásait különféle állatmodellekben vizsgálták. A csecsemő páviánok táplálkozási állapotát úgy manipulálták, hogy olyan tápszert adtak nekik, amelyben a kalóriasűrűség változó volt. A fiatal felnőtt nőstény páviánok, akik csecsemőként táplálkoztak, nehezebbek voltak, és fokozott zsírtartalmuk volt a kontroll étrendet fogyasztó nőkhöz képest. A hím páviánoknál az elválasztás előtti túltáplálás fokozta az adipozitást, de nem befolyásolta a testsúlyt.

A posztnatális túltáplálást rágcsálókon úgy vizsgálják meg, hogy az alomra jutó kölykök számát úgy módosítják, hogy kis almú anyákból álló csoportot hozzanak létre, ahol a fiatalok fokozottabb táplálékot kapnak, és egy olyan csoportot, ahol nagy almok kapnak táplálékot. Ez a paradigma számos érdekes megállapításhoz vezetett: a laktáció alatti túlevés hosszú távú hatással van az energiaegyensúly szabályozására, mivel a kis alomban nevelkedő felnőtt patkányok testtömege és zsírtartalma, inzulinrezisztenciája és rendellenességei vannak a hipotalamusz idegsejtjeinek érzékenységében a neuropeptidek különböző szignáljaira. és tápanyagok. Kimutatták, hogy a túltáplált utódok túlérzékenyek a HFD-re a felnőtt életben, ami felgyorsult súlygyarapodáshoz és anyagcserezavarokhoz vezet. Úgy tűnik, hogy ennek oka legalább részben a hipotalamusz leptin iránti érzékenységének hosszú távú hibái.

Anyai cukorbetegség

A terhességgel járó inzulin- és leptinrezisztencia növeli a nők hajlamát a terhességi cukorbetegség kialakulására. Így a terhesség 3–14% -át bonyolítja a terhességi cukorbetegség. Klinikai tanulmányok azt mutatják, hogy a cukorbeteg anyáknak nagyobb a születési súlyuk és a gyermekkori elhízás, valamint a diabetes mellitus kialakulásának kockázata. Az anyai cukorbetegség típusa és súlyossága befolyásolja az utódok kimenetelét. Az elhízás és a csökkent glükóz tolerancia 2-3-szor gyakoribb a diabetes mellitusban szenvedő anyák gyermekeinél, mint azoknál a gyermekeknél, akiknél terhességi cukorbetegség alakult ki.

Az anyai cukorbetegség a születés utáni időszakban is érinti utódaikat, mivel a cukorbeteg anyáknál magasabb az inzulinszint. A cukorbeteg anyák által mellbe táplált csecsemőknél nagyobb az elhízás kialakulásának és a glükóz-anyagcsere károsodásának kockázata, mint a cukorbeteg anyák csecsemőinek, akik nem cukorbeteg nők tejét etették. Ennek a megállapításnak fontos klinikai következményei vannak, és tovább kell vizsgálni, hogy a cukorbeteg anyák a csecsemőik optimális táplálkozási forrása szempontjából irányíthatók legyenek.

Az anyai cukorbetegség állatmodelljei

Az anyai cukorbetegség állatmodelljei szilárd bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az anyai cukorbetegség növeli az érzékenységet az elhízásra és a cukorbetegségre. A nőstény patkányok a terhesség alatt cukorbetegekké váltak folyamatos glükóz infúzióval, és nőstény utódokat hoztak létre, akiknek csökkent a glükóz toleranciája és az inzulin szekréciója. Ezenkívül a hasnyálmirigy-szigetek toxinja, a sztreptozotocin által kiváltott hiperglikémia a terhesség korai szakaszában olyan utódokat hoz létre, amelyek születésükkor makroszómák és az élet első 10 hetében nagy súlygyarapodást mutatnak. A spontán cukorbetegség genetikai modelljeivel - például a leptin-receptor-hiányos heterozigóta egérrel - végzett vizsgálatok azt találták, hogy a terhességi cukorbetegségben szenvedő anyák nőstényeinek nőtt az adipozitása és az inzulinrezisztenciája.

A metabolikus lenyomat mögött molekuláris mechanizmusok

Fontos megérteni azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az anyagcsere-imprinting egy adott fenotípushoz vezet, és befolyásolja az elhízásra és az anyagcsere-betegségekre való hajlamot. Azok a közvetítők és jelátviteli utak, amelyek az anyától származó jeleket továbbítják a fejlődő utódok metabolikus fenotípusának programozására, még nem teljesen tisztázottak. Hormonok, például leptin és inzulin, tápanyagok, például glükóz, szabad zsírsavak és trigliceridek, valamint gyulladásos citokinek.

Az anyai glükóz áthalad a placentán, és átkerül a magzatba. Mivel azonban az anyai inzulin nem tud átjutni a placentán, a magzati hasnyálmirigy az anya glükózjára válaszul választja ki az inzulint. Az anyák túlzott táplálkozása és a cukorbetegség az anya hiperglikémiáját eredményezi, ami növeli a magzati inzulinszekréciót. Feltételezik, hogy a magzati hiperinzulinémia részt vesz a cukorbetegség és az elhízás programozásában. Ezt támasztják alá olyan vizsgálatok, amelyek azt mutatják, hogy az inzulin patkányoknak történő beadása a terhesség harmadik trimeszterében elhízott utódokat eredményez. Ezenkívül az inzulin intrahipothalamicus beadása patkánykölyköknek az íves magtól (ARC) a paraventricularis hypothalamus magig (HPV) történő vetületek kialakulása során a testtömeg növekedését, hiperinsulinémiát, a glükóz tolerancia romlását és a cukorbetegségre való hajlam növekedését okozza. Mivel az inzulin egy neuronális növekedési faktor, a magzati hiperinzulinémia zavarokat okozhat az energiaegyensúly szabályozó áramkörök kialakulásában, növelve az érzékenységet az elhízásra és az anyagcsere betegségekre.

A Leptin részt vesz az elhízás programozásában is. Egereken végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a posztnatális leptin fontos szerepet játszik a hipotalamusz neuronális kapcsolatainak kialakulásában. Emberekben a leptin fokozódik az elhízás és az anyai cukorbetegség szempontjából, és csökken az intrauterin növekedési korlátozású csecsemőknél. A bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a leptinszint a terhesség harmadik trimeszterének végéig, a hipotalamusz fejlődése után nem növekszik. Nem emberi főemlősökön végzett vizsgálatok arról is beszámolnak, hogy a magzati leptin szintje a fejlődés fontos szakaszaiban alacsony vagy észrevehetetlen, és csak a harmadik trimeszter végéig növekszik. Így, bár nyilvánvaló, hogy a leptin fontos neurotróf tényező a rágcsálókban, szerepe a magasabb fajokban továbbra is tisztázatlan.

A gyulladásos citokinek fokozódnak az elhízott terhes nőknél, és feltételezik, hogy potenciális mediátorok az anyagcserében. Nem főemlős-modellt alkalmazva megállapították, hogy a GFD-t fogyasztó anyák magzatának mind a keringő, mind a hipotalamusz citokinjei megemelkedtek. Mivel a rágcsálókon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy mind az AGRP (agouti-asszociált neuropeptidet termelő), mind a POMC (proopiomelanocortin prekurzor polipeptidet termelő) neuronokat ARC-ben közvetlenül befolyásolják a citokinek, feltételezhető volt, hogy a citokinek növekedésének magzati expozíciója közvetlenül befolyásolja a fejlődést az energiaegyensúlyt szabályozó neuronok közül.