LEÍRÁS

iqb-ban

A dutaszterid egy szintetikus azaszteroid, amely az 5α-reduktáz, egy olyan intracelluláris enzim specifikus inhibitoraként működik, amely a tesztoszteront dehidrotesztoszteronná alakítja. Jóindulatú prosztata hiperplázia kezelésében alkalmazzák.

A cselekvés mechanizmusa: A dutaszterid gátolja a tesztoszteron átalakulását 5-dehidrotesztoszteronná (DHT), amely androgén felelős a prosztata kezdeti fejlődéséért és az azt követő hiperpláziáért. A tesztoszteront az 5a-reduktáz enzim alakítja DHT-vé, amely 2 izoformaként, 1-es és 2-es formában létezik. A 2-es típusú izozim főleg a reproduktív szövetekben aktív, míg az 1-es típusú izozim szintén felelős az átalakulásért. bőr és máj.

A dutaszterid az 5α-reduktáz kompetitív és specifikus 1-es és 2-es típusú inhibitora, amellyel stabil enzim komplexet képez. Ennek a komplexnek a disszociációját különféle körülmények között "in vitro" és "in vivo" értékelték, és rendkívül lassú. A dutaszterid nem kötődik az emberi androgén receptorhoz.

A dutaszterid napi dózisainak maximális hatása a DHT csökkentésében dózisfüggő, és 1-2 héten belül figyelhető meg. 1, illetve 2 hét napi 0,5 mg dutaszterid-kezelés után a szérum DHT-koncentrációja 85, illetve 90% -kal csökkent. Jóindulatú prosztata hiperpláziában szenvedő betegeknél, akiket dutaszteriddel kezeltek 0,5 g/nap 1 éven át, a szérum DHT átlagos csökkenése 94% volt. A szérum tesztoszteron átlagos növekedése 19% volt, de az emberi fiziológiai tartományon belül maradt.

A prosztata transzuretrális reszekcióját megelőzően 12 héten át 5 mg/nap dutaszteriddel vagy placebóval kezelt BPH-betegeknél a prosztataszövet átlagos DHT-koncentrációja a dutaszterid csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a placebóhoz képest (784 és 5793 pg/g, o

A 2-es típusú cukorbetegségben és genetikailag öröklődött 5α-reduktáz-hiányban szenvedő felnőtt férfiak szintén csökkent DHT-szintet mutatnak. Ezeknek az 5α-reduktáz-hiányos férfiaknak egy életre kicsi a prosztata, és nem alakul ki BPH. A születéskor jelentkező urogenitális társulási hibák kivételével ezeknél az egyéneknél nem figyeltek meg 5a-reduktáz hiányhoz kapcsolódó klinikai változásokat.

A plazma lipidek profilját és a csont ásványi sűrűségét 52 hét után értékelték napi 0,5 mg dutaszterid egészséges önkéntesekben. A kettős röntgenabszorpciós módszerrel (DEXA) mérve a csont ásványi anyagban nem észleltek változásokat a placebóhoz vagy a kiindulási értékhez képest. Hasonlóképpen, a plazma lipidprofilját (vagyis az összes koleszterint, az alacsony sűrűségű lipoproteint, a nagy sűrűségű lipoproteint és a trigliceridet) a dutaszterid nem befolyásolta. Az ACTH-stimulációra reagálva nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a mellékvese hormonjaiban.

Farmakokinetika: 0,5 mg dutaszterid egyetlen dózisának lágy zselatin kapszulában történő beadása után a dutaszterid maximális szérumkoncentrációjáig (Tmax) 2-3 óra alatt került sor. Az abszolút biohasznosulás 5 egészséges alanynál körülbelül 60 . Ha a gyógyszert étellel együtt adják be, a szérum csúcskoncentrációja 10-15% -kal csökken. Ennek a csökkenésnek nincs klinikai jelentősége.

A dutaszterid nagy megoszlási térfogattal rendelkezik (300-500 l), és nagymértékben kötődik a plazmaalbuminhoz (99,0%) és a savas alfa-1 glikoproteinhez (96,6%).

Egy egészséges alanyok (n = 26) vizsgálatában, amely 12 hónapon át 0,5 mg/nap dutaszteridet kapott, a spermiumban a dutaszterid koncentrációja 3,4 ng/ml volt a 12. hónapban, és hasonló volt a szérumban mért koncentrációkhoz.

A dutaszterid az emberben nagymértékben metabolizálódik. "In vitro" vizsgálatok kimutatták, hogy a dutaszteridet a CYP3A4 és a CYP3A5 izoenzimek metabolizálják. Mindkét izoenzim a 4'-hidroxidutaszterid, a 6-hidroxidutaszterid és a 6,4'-dihidroxidutaszterid metabolitokat termeli. A 15-hidroxidutaszterid metabolitot a CYP3A4 is képezi. A dutaszteridet nem in vitro metabolizálják a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP2E1 citokróm P450 izoenzimek. Az egyensúlyi állapotú emberi szérumban változatlan dutaszterid, 3 fő metabolit (4'-hidroxidutaszterid, 1,2-dihidrodutaszterid és 6-hidroxidutaszterid) és 2 kisebb metabolit (6,4'-dihidroxidutaszterid és 15-hidroxidutaszterid). "In vitro" a 4'-hidroxidutaszterid és az 1,2-dihidrodutaszterid metabolitok sokkal kevésbé hatékonyak, mint a dutaszterid az 5a-reduktáz mindkét izoformájával szemben. A 6a-hidroxidutaszterid aktivitása összehasonlítható a dutaszteridével.

A dutaszterid és metabolitjai főleg a széklettel ürülnek. Körülbelül 5% változatlan dutaszteridként és 40% dutaszteriddel összefüggő metabolitként ürül (

% - 90%). Csak változatlan dutaszterid nyomait találták a vizeletben (

A dutaszterid terminális eliminációs felezési ideje egyensúlyi állapotban körülbelül 5 hét. A dutaszterid átlagos egyensúlyi koncentrációja a szérumban 40 ng/ml volt 0,5 mg/nap dózis után 1 évig. Napi adagolás után a dutaszterid szérumkoncentrációja 1 hónap elteltével eléri az egyensúlyi állapot 65% -át, 3 hónap után pedig körülbelül 90% -ot. A dutaszterid hosszú felezési ideje miatt a szérumkoncentrációk a kezelés abbahagyása után akár 4-6 hónapig is kimutathatók maradnak (nagyobbak, mint 0,1 ng/ml).

Gyermekgyermekek: A dutaszterid farmakokinetikáját 18 év alatti személyeknél nem vizsgálták.

Időseknél dózismódosításra van szükség. A dutaszterid farmakokinetikáját és farmakodinamikáját 36 egészséges, 24 és 87 év közötti férfiban értékelték egyszeri 5 mg dutaszterid adag beadása után. Ebben a vizsgálatban a dutaszterid felezési ideje az életkor előrehaladtával nőtt (kb. 170 óra a 20–49 éves férfiaknál, körülbelül 260 óra az 50–69 éves férfiaknál és körülbelül 300 óra a 70 évnél idősebb férfiaknál). A 3 klinikai vizsgálatban dutaszteriddel kezelt 2167 férfi 60% -a 65 évnél idősebb, 15% 75 évnél idősebb volt. Nem figyeltek meg általános biztonságossági és hatékonysági különbségeket e betegek és a fiatalabb betegek között.

Faj: A fajnak a dutaszterid farmakokinetikájára gyakorolt ​​hatását nem vizsgálták.

Vesekárosodás: A vesekárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. A 0,5 mg dutaszterid állandó állapotú dózisának kevesebb, mint 0,1% -a kerül vissza az emberi vizeletbe, így vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem várható dózismódosítás.

Májelégtelenség: A májkárosodás hatását a dutaszterid farmakokinetikájára nem vizsgálták. Mivel a dutaszterid nagymértékben metabolizálódik, májelégtelenségben szenvedő betegeknél az expozíció magasabb lehet.

Toxicitás: Kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek B6C3F1 egereken 3, 35, 250 és 500 mg/kg/nap dózisokkal, nőknél pedig 3, 35 és 250 mg/kg/nap dózisokkal. A jóindulatú hepatocelluláris adenomák gyakoribb előfordulását csak a nőstény egereknél figyelték meg a 250 mg/kg/nap dózis (az embernél a 0,5 mg-os maximális ajánlott dózis 290-szerese) esetén. A három fő emberi metabolit közül kettőt egerekben mutattak ki. Ezeknek a metabolitoknak az egerekben való kitettsége alacsonyabb, mint az embereknél, vagy nem ismert.

Egy 2 éves karcinogenitási vizsgálatban Wistar Han patkányokban 1,5, 7,5 és 53 mg/kg/nap dózisban, nőknél 0,8, 6,3 és 15 mg/kg/nap dózisban megnövekedett Leydig-sejtes adenómák voltak a herék a maximális ajánlott adag 135-szeresének (53 mg/kg/nap és ennél magasabb) dózisban. A Leydig-sejtek hiperpláziájának megnövekedett előfordulását az MRHD 52-szeresének (7,5 mg/kg/nap dózis hím patkányokban) esetén is megfigyelték. 5 alfa-reduktáz gátlóval pozitív összefüggést találtak a Leydig-sejtek proliferatív változásai és a keringő luteinizáló hormon szintjének növekedése között, és ez összhangban áll a hipotalamusz-agyalapi mirigy tengelyére gyakorolt ​​hatással 5 alfa-reduktáz gátlás után. A tumorigén dózisoknál a luteinizáló hormon szintje patkányokban 167% -kal nőtt. Ebben a tanulmányban a fő humán metabolitok karcinogenitását vizsgálták a várt klinikai expozíció körülbelül 1-3-szorosával.

A dutaszterid genotoxicitását bakteriális mutagenezis vizsgálatban (Ames teszt), CHO sejt kromoszóma aberrációs vizsgálatban és patkány mikronukleus vizsgálatban vizsgálták. Az eredmények nem mutattak semmiféle genotoxikus potenciált az alapszernél. Az emberi fő metabolitok közül kettő szintén negatív volt, mind az Ames-tesztben, mind a rövidített Ames-tesztben.

Egy nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban a dutaszterid 0,05, 2,5, 125 és 30 mg/kg/nap dózisban történő orális beadása csökkent alom méretet, megnövekedett embrió reszorpciót és feminizációt eredményezett a hím magzatoknál (csökkent anogenitális távolság) a maximális ajánlott adag 2–10-szerese (állatoknál 2,5 mg/kg/nap vagy annál nagyobb dózis). A magzati testtömeg is csökkent a patkányokban alkalmazott maximális ajánlott dózis 0,02-szeresnél kisebb dózisokkal (0,5 mg/kg).

Patkányokban és kutyákban a dutaszterid ismételt orális beadása azt eredményezte, hogy egyes állatok nem specifikus reverzibilis toxicitás jeleit mutatták, központilag közvetítve hisztopatológiai változások nélkül, amelyek a (kiindulási gyógyszer) várt klinikai expozíciójának 425-, illetve 315-szörösével jártak.

JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA

A tüneti benignus prosztata hiperplázia (BPH) kezelése megnagyobbodott prosztatában szenvedő férfiaknál:

  • Felnőttek: a dutaszterid ajánlott adagja 1 kapszula (0,5 mg) naponta egyszer. .

  • Felnőttek: a dutaszterid ajánlott adagja 1 kapszula (0,5 mg) naponta egyszer és 0,4 mg tamsulozin naponta egyszer.

A kapszulákat egészben kell lenyelni, nem szabad rágni vagy kinyitni, mivel a kapszulák tartalmával való érintkezés a oropharyngealis nyálkahártya irritációját okozhatja. A dutaszterid étellel vagy anélkül is adható.

Az alopecia areata kezelése:

ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK

A dutaszterid ellenjavallt olyan nőknél és olyan betegeknél, akiknek korábban kimutatott, klinikailag jelentős túlérzékenysége (pl. Súlyos bőrreakciók, angioödéma) volt a dutaszterid vagy más alfa-reduktáz inhibitorok iránt.

A dutaszterid és a tamszulozin együttes alkalmazása hasonló változásokat eredményez a szérum PSA-ban, mint a dutaszterid monoterápia. .

50 és 75 év közötti férfiaknál, akiknek korábbi prosztatarákos biopsziája negatív volt, és a kiindulási PSA értéke 2,5 ng/ml és 10,0 ng/ml között volt, 4 évig dutaszteriddel kezeltek, magasabb volt a prosztatarák a placebóval kezelt férfiakhoz képest (dutaszterid 1,0% vs. placebo 0,5%). Egy 7 éves, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban egy másik 5-a-reduktáz gátlóval (finaszterid 5 m) hasonló eredményeket tapasztaltak a prosztatarák Gleason 8-10-es pontszámával kapcsolatban (finaszterid 1,8% vs. 1,1% placebo).

5 alfa-reduktáz inhibitor növelheti a prosztatarák kialakulásának kockázatát. Nem sikerült megállapítani, hogy az 5 alfa-reduktáz gátló hatása a prosztata térfogatának csökkentésére vagy a kapcsolódó tényezőkre befolyásolja-e e vizsgálatok eredményeit. .

A dutaszterid-kezelés megkezdése előtt figyelmet kell fordítani más urológiai állapotokra, amelyek hasonló tüneteket okozhatnak. Ezenkívül jóindulatú prosztata hiperplázia és prosztatarák is létezhet együtt .

A dutaszterid az X terhességi kockázati kategóriába tartozik. A dutaszterid ellenjavallt termékeny képességű nőknél és terhesség alatt. A dutaszterid egy 5-alfa-reduktáz inhibitor, amely megakadályozza a tesztoszteron dihidrotesztoszteronná (DHT) való átalakulását, amely hormon a férfiak nemi szerveinek normális fejlődéséhez szükséges. Állatszaporodási és fejlődési toxicitási vizsgálatokban a dutaszterid gátolja a külső nemi szervek normális fejlődését magzatok. Ezért a dutaszterid magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. Ha ezt a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt ​​lehetséges kockázatról.

A férfi magzatok nemi szerveinek rendellenességei a tesztoszteron DHT-vé történő átalakulásának 5-alfa-reduktáz gátlókkal történő gátlásának várható fiziológiai következményei. Ezek az eredmények hasonlóak a genetikai 5 alfa-reduktáz hiányban szenvedő hím csecsemőknél megfigyeltekhez.

A dutaszterid felszívódik a bőrön keresztül. A magzat esetleges expozíciójának elkerülése érdekében a terhes vagy teherbe eső nők ne kezeljék a dutaszterid lágy gél kapszulákat. . Ha törött kapszulákkal érintkezik, az érintkezési területet azonnal szappannal és vízzel le kell mosni.

A dutaszterid spermában ürül. A dutaszterid mért legmagasabb spermiumkoncentrációja a kezelt férfiaknál 14 ng/ml volt. Feltételezve, hogy egy 50 kg-os nő 5 ml spermának és 100% -os felszívódásnak van kitéve, a nő dutaszterid-koncentrációja körülbelül 0,0175 ng/ml lenne. Ez a koncentráció több mint 100-szor alacsonyabb, mint az állatkísérletek során a hím nemi szervek rendellenességeit okozó koncentrációk. A dutaszterid magas kötődése a fehérjékhez az emberi spermában (több mint 96%) csökkentheti a hüvelyi felszívódáshoz rendelkezésre álló dutaszterid mennyiségét.

KAPCSOLATOK

A dutaszteridet az emberben nagymértékben metabolizálja a CYP3A4 és a CYP3A5 izoenzimek. Az erős CYP3A4 inhibitorok dutaszteridre gyakorolt ​​hatását nem vizsgálták. A potenciális kölcsönhatás miatt körültekintően kell eljárni, amikor a dutaszteridet olyan krónikus betegeknek írják fel, akik erős CYP3A4-gátlókkal (pl. Ritonavir) kezeltek.

A verapamil vagy a diltiazem együttadása csökkenti a dutaszterid clearance-ét és fokozott expozícióhoz vezet. A dutaszterid-expozíció ezen változása azonban nem tekinthető klinikailag jelentősnek. .

Egyetlen 5 mg dutaszterid adag beadása, amelyet 1 óra múlva 12 g kolesztiramin követ, nem befolyásolja a dutaszterid relatív biohasznosulását.

MELLÉKHATÁSOK

A dutaszteriddel önmagában vagy tamsulozinnal kombinálva kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások az impotencia, a csökkent libidó, az emlő rendellenességei (beleértve a mell érzékenységét és megnagyobbodását) és az ejakulációs rendellenességek.

Ejakulációs rendellenességek több egyénnél fordultak elő kombinációs terápiában (11%), szemben a monoterápiával (2%) vagy a tamsulosinnal (4%).

Több mint 4300, BPH-ban szenvedő férfit randomizáltak placebóra vagy napi 0,5 mg dutaszterid adagra 2 éven keresztül, 3 azonos, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelési vizsgálatban, majd 2 éves nyílt kiterjesztéssel. A kettős-vak kezelési periódus alatt 2167 beteget kezeltek dutaszteriddel, ebből 1772 1 évig, 1510 pedig 2 évig. Ha a nyílt kiterjesztéseket kiterjesztik, 1009 férfi alany volt kitéve dutaszteridnek 3 évig, 812 pedig négy évig. A lakosság életkora 47 és 94 év között volt (átlagéletkor: 66 év), és több mint 90% -a fehér volt .

A dutaszteridnek nincs specifikus ellenszere. Ezért túladagolás gyanúja esetén megfelelő tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni, figyelembe véve a dutaszterid hosszú felezési idejét. .

BEMUTATÁS

AVODART, lágy kapszula, 0,5 mg dutaszteriddel