Prof. Dr. Maximino Ruiz. A Belső Gyógyszergyártás professzora az UBA-ban, a KLINIKÁK KÓRHÁZÁNAK CUKORBETŰSÉGÉNEK VÁLTOZTATÁSA

incretinek

Az inkretinek az emésztőrendszer által kiválasztott hormonok. Ezen emésztési hormonok szekréciójának ingere az élelmiszer. Az inkretinek fő hatása az étkezés utáni inzulinszekréció növekedése. Úgy is működik, hogy csökkenti a máj glükóztermelését. A legjobban vizsgált hormon ebben a csoportban a glükagon-peptid 1 (GLP-1). Ez az inkretin jelentősen csökken vagy hiányzik a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, valamint a gyomor-gátló polipeptid trópusi inzulinhatásának elvesztése.

Az anyagcsere-kontroll helyreállítható vagy javítható a GLP-1 exogén beadásával, de ezt a peptidet a dipeptidil-peptidáz IV (DPP-4) enzim szinte azonnal lebontja, ezért kevés klinikai értéke lenne.

Rezisztens DPP-4 analógokat (inkretinomimetikumok) azonosítottak vagy fejlesztettek ki, és a DPP-4 inhibitorok hatásosnak bizonyultak az endogén GLP-1 és a GIP lebomlás elleni védelmében.

Mindkét elvet klinikai esetekben tanulmányozták. Az inkretinomimetikumok a HbA1c csökkenését okozzák a hagyományos orális terápiával nem kielégítően kezelt betegeknél, és ez a használat akár 2 (két) éves súlyvesztéssel is jár. Naponta egyszer vagy kétszer szájon át adott DPP-4 inhibitorok hatással vannak a HbA1c javulására, és a súlyra gyakorolt ​​hatás semleges.

Patkányokon végzett kísérleti vizsgálatok azt mutatták, hogy több inkretin létezik. Gyomor-gátló polipeptid (GIP) és az ileum L sejtekben, GLP 1.

Ezek a sejtek a glukagon termelői proglukagon formájában, amely a glukagon bioszintetikus prekurzora. A Proglucagon több mint 69 aminosavat tartalmaz, amelyek viszont glükagont (GLP) tartalmaznak, ami arra utal, hogy a proglukagon gén egynél több aktív peptidet kódolhat. Ennek a nagy molekulának két glükagonszerű szekvenciája van, a GLP1 és a GLP2. Javasoljuk, hogy ezt a két peptidet lebonthassák a prekurzorból és a véráramba engedjék. Ez a bél L-sejtjeinek (ileum) által kiválasztott proglukagonban fordul elő, míg a hasnyálmirigy-alfa sejtekben glükagonná és proglukagon-fragmensnek nevezett C-terminális fragmenssé degradálódik.

A GLP1 stimulálja a glükóz által kiváltott inzulin szekréciót, de az inzulin bioszintézis minden lépését és gátolja a glükagon szekrécióját. Hatással van a gyomor-bél szekréciójára, mozgékonyságára és a gyomor kiürítésének gátlására is. Fontos hatással van az étkezés utáni glikémiás kirándulásokra egészséges egyénekben és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

A GLP1 szintén gátolja az étvágyat és az ételfogyasztást ugyanazon embercsoportokban.

A GLP1 intravénás beadása normalizálja a vércukorszintet még a régóta fennálló 2-es típusú cukorbetegségben vagy a 11% -os HbA1c-szinttel rendelkező betegeknél is. Ennek a hormonnak a hatása rendkívül rövid, mivel szubkután vagy intravénás beadásakor gyorsan lebomlik a dipeptidil-peptidáz IV (DPP 4) nevű enzim hatására.

A DPP 4 inhibitorok antihiperglikémiás gyógyszerként történő terápiás alkalmazása megakadályozza a GLP-1 N-terminális lebomlását, ennek felezési idejének növelésével megnöveli ennek az inkretinnek az inzulininotróp hatását.

Kidolgozták a DPP 4 inhibitorokat, mint például a szitagliptint, a vildagliptint és a szaxagliptint, amelyek orálisan alkalmazva jelentősen növelik az inzulin szekrécióját és gátolják a glükagon szekréciót a GLP1 és GIP szint növelésével.

A DPP 4 inhibitorok antihiperglikémiás gyógyszerek, amelyek lassítják vagy megakadályozzák a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. Állatmodellekben a GLP1 béta sejtekre gyakorolt ​​trofikus hatása egyedülálló hatást mutatott:

• A sejtek proliferációjának fokozása
• Az új béta sejtek differenciálódásának stimulálása a ductalis epithelium progenitor sejtjeitől és
• A béta sejt apoptózis gátlása.

A szitagliptin egy új inkretinomimetikum, amely előrelépést jelent a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében.

Ezt a gyógyszert orálisan adják be, ami előny. Farmakológiai tanulmány készült Belgiumban, amelyet ez év januárjában tettek közzé. A vizsgálat kettős-vak, randomizált, placebót kapott 18 és 45 év közötti férfi önkénteseknél, változó dózisban és 80 ml/percnél nagyobb kreatinin-clearance-tel. Nyolc beteg a szitagliptin csoportban és 14 beteg a kontroll csoportban. Ez a gyógyszer a DPP 4 hatékony gátlója, ezért a GLP1 hatása meghosszabbodik.

Ez viszont az inzulin szekréciójának növelésével és a béta sejtek tömegének növelésével működik.

E vizsgálat eredményei bemutatják a DPP 4 gátlását és a GLP-1 koncentrációjának növekedését 100 mg orális Sitaglitin adag után étkezés előtt, naponta egyszer vagy kétszer. A tolerancia nagyon jó volt, nem voltak járulékos hatások. Ebben a vizsgálatban az adag 25 mg és 60 mg között változik, anélkül, hogy mellékhatásokat vagy jelentős hipoglikémia jeleit mutatná. A szitagliptin egyetlen dózisának beadása két órával az orális glükóz tolerancia teszt előtt a következőket eredményezi: az aktív GLP-1 jelentős növekedése, a glükagonszint csökkenése és az emelkedés. Scott professzor II. Fázisú vizsgálatot végzett 5-ös növekvő dózisokkal; 12,5; 25 vagy 50 mg naponta kétszer, placebóval vagy glipiziddel kombinálva, 5 mg/nap változó, legfeljebb 20 mg/nap 12 hétig, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek csoportjában, akiknek több mint fele HbA1c volt < 8% y el 21% menor a 7%. Los resultados demostraron una reducción dosis dependiente de HbA1c en pacientes tratados con sitagliptina. En conclusión el Prof. Scout observó que de la sitagliptina reduce la HbA1c, la glucemia en ayunas y postprandial como monoterapia con buena tolerancia y una prevalencia escasa de hipoglucemias y un efecto neutro sobre el peso corporal. Otros trabajos han demostrado la eficacia de adicionar sitagliptina al tratamiento con metformina.

Összegezve és összefoglalva:

1) A 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában a béta-sejtek tömege fokozatosan romlik

2) Az UKPDS a különféle jelenlegi kezelések ellenére kimutatta a béta-sejtek diszfunkcióját és az anyagcsere-kontroll elvesztését.

3) A túlzott glükagon és a keringő inzulin szintjének csökkenése hozzájárul a máj glükóztermelésének növekedéséhez, amely fontos szerepet játszik a 2-es típusú cukorbetegség patofiziológiájában.

4) A GLP1 és a GIP enteroendokrin (inkretin) hormonok, amelyek a bélben étkezés hatására termelődnek.

5) Az inkretinek fenntartják a glikémiás kontrollt azáltal, hogy növelik az inzulintermelést és csökkentik a glükagontermelést a vércukorszint emelkedésére reagálva.

6) Kísérleti és in vitro vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy az inkretineknek fontos szerepük van a béta-sejtek replikációjában és az apoptózis csökkenésében, bár ennek klinikai jelentősége a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél nem ismert. A DPP 4 enzim felelős a biológiailag aktív inkretinek gyors lebomlásáért (kevesebb, mint két perc alatt).

7) A DPP 4 inhibitorok meghosszabbítják a biológiailag aktív inkretinek túlélését és fokozzák az endogén inkretinek szabályozó hatását.

8) A DPP 4 inhibitorok, mint például a szitagliptin, a vércukorszint hatékony csökkenését és a jó klinikai toleranciát mutatták ki a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Állati modellekben hosszú távú előnyöket mutattak a béta-sejtek növekedésében és túlélésében, bár ezekhez az eredményekhez szükség van mélyebb tanulmányok.

BIBLIOGRÁFIA

1. Drucker D.J. Glükagonszerű peptidek. Diabetes 1998; 47 (2): 159-69

2. Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F., Madsbad S., Holst J.J. Csökkent intakt biológiailag aktív glukagon-szerű peptid 1 peptid étkezés utáni koncentrációja 2-es típusú cukorbetegeknél. Diabetes 2001. március, 50 (3): 609-13.

3. C. diakónus, Ahren Bo, Holst Jens. A dipeptidil-peptidáz IV inhibitorai: új megközelítés a 2-es típusú cukorbetegség megelőzésében és kezelésében? Szakértői vélemény Investig. Kábítószer (2004) 13 (9).

4. Hansotia T., Drucker D.J., GIP és GLP 1, mint inkretin hormonok: az órák egyetlen és kettős inkretin receptor knockout egereket alkotnak. Szabályozó peptidek. Ang. 2004

5. Bergman A., Stevens C., Zhon J. J., Binguing Yi és mtsai. A Sitagliptin, egy dipeptidil-peptidáz IV inhibitor többszöri orális dózisának farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságai: kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat egészséges férfi önkénteseken. Clinther 28; (1), 2006.

6. Glükagonszerű peptid 1: kivonattól ágensig The Claude Bernard Lecture 2005. Diabetology 2006: 49; 253-260.

7. Scott. Az MK-0431 (szitagliptin), egy dipeptidil-peptidáz IV (DPP-IV) inhibitor 12 hetes hatékonysága és tolerálhatósága a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében. Poszter bemutatásra került az Európai Szövetség a Diabétesz Kutatásáért (EASD) 41. éves ülésén, Athén, Görögország, 2005. szeptember 12-15.

Az ebben az anyagban megfogalmazott fogalmak szerzőik felelőssége. A Merck Sharp & Dohme (Agrentina) Inc. nem feltétlenül támogatja ezeket, és nem is felelős a tartalmukért.

További információért forduljon ügyfélszolgálatunkhoz a 0800-4444-8376 telefonszámon vagy a www.msd.com.ar címen.

Mielőtt bármilyen gyógyszert felírna, amelyet ebben az anyagban megemlítenek, kérjük, olvassa el a gyártó által kiadott felírási információkat az indikációkról, óvintézkedésekről, adagolásról és alkalmazásról, ellenjavallatokról, figyelmeztetésekről és mellékhatásokról.