kábítószer-hepatotoxicitás

В
В 		В

SciELO-m

Testreszabott szolgáltatások

Magazin

  • SciELO Analytics
  • Google Tudós H5M5 ()

Cikk

  • Spanyol (pdf)
  • Cikk XML-ben
  • Cikk hivatkozások
  • Hogyan lehet idézni ezt a cikket
  • SciELO Analytics
  • Automatikus fordítás
  • Cikk küldése e-mailben

Mutatók

  • Idézi SciELO
  • Hozzáférés

Kapcsolódó linkek

  • Idézi a Google
  • Hasonló a SciELO-ban
  • Hasonló a Google-on

Részvény

Clinical Journal of Family Medicine

verzióВ on-line ISSN 2386-8201 verzióВ nyomtatva ISSN 1699-695X

Rev Clin Med Fam. 3. szám, 3. albacete, 2010. október

KÜLÖNLEGES CIKK

Kábítószer-hepatotoxicitás

Gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitás

Francisco Tejada Cifuentes

gyógyszertári egység, Albacete alapellátás-menedzsment (Spanyolország).

Kulcsszavak: Kábítószer-toxicitás, májbetegség, gyógyszerek által kiváltott májbetegség.

A gyógyszerek, a szabadidős gyógyszerek vagy a nem szabványosított orvosi szerek (például a növényi termékek) által okozott májkárosodás súlyos közegészségügyi problémává válik, amely a betegeket, az orvosokat, a gyógyszeripart és a kormányzati szabályozókat érinti. A gyógyszer által kiváltott májkárosodás a leggyakoribb halálok oka az akut májelégtelenségben, és világszerte az akut májelégtelenség eseteinek körülbelül 10% -át teszi ki. A hepatoxicitás a leggyakoribb nemkívánatos esemény, amely a preklinikai vagy klinikai fejlesztési szakaszban az egyébként ígéretes új gyógyszerjelöltek elhagyásához vezet, a gyógyszerek nem kapják meg a szabályozási ügynökségek forgalomba hozatali engedélyét, és a vényköteles gyógyszerek visszahívását vagy korlátozását az első jóváhagyás után adják. Az információk zöme azokból az esetekből származik, amelyeket a szabályozási ügynökségeknek jelentett a spontán jelentési rendszer (sárga lap), és az orvosi folyóiratokban közzétett esetekből, de ez valószínűleg csak "a jéghegy csúcsa". A hepatotoxicitás felismerése és diagnosztizálása gyakran nehéz és késik, mivel ki kell zárni a májkárosodás gyakoribb versengő okait.

Kulcsszavak: Kábítószer-toxicitás, májbetegségek, gyógyszerek okozta májkárosodás.

Bevezetés

Járványtan

Etiopatogenezis


1.ábra. A gyógyszer metabolizmusa a májban.

Kockázati tényezők

Szex. Klasszikusan a hepatotoxicitás nagyobb kockázatát tulajdonítják a női nemnek, főleg egyes fajtáknál, például krónikus hepatitisnél vagy bizonyos gyógyszerek, például halotán, alfa-metildopa, tetraciklin, nitrofurantoin és diklofenak által okozott toxicitásnál. Ezzel szemben az azatioprin hepatotoxicitása a férfiaknál gyakoribbnak tűnik 11. Egy nemrégiben megjelent publikáció azonban nem mutat szignifikáns különbségeket a hepatotoxicitás gyakoriságában mindkét nem között, kivéve az előrehaladott korú férfiak túlsúlyát és a fulmináns májelégtelenségben szenvedő betegeknél a nők nagyobb gyakoriságát 24 .

Anyagcsere és hormonális tényezők. Egyes metabolikus és hormonális tényezők, mint például az elhízás, az alultápláltság, a terhesség és a pajzsmirigy-túlműködés növelik a máj toxicitásának kockázatát egyes gyógyszerekből 2. A fentiekre példa a halotán és metotrexát szekunder HTX fokozott kockázata elhízott betegeknél és/vagy az alkoholmentes steatohepatitis patogeneziséhez kapcsolódó egyéb tényezők. Ezzel szemben az alultápláltság növeli az acetaminofen mérgezés kockázatát, amely valószínűleg a glutation kimerülésével függ össze.

Alkohol. Az alkoholfogyasztás növeli az olyan gyógyszerek, mint a metotrexát, az izoniazid, a halotán, a kokain és a paracetamol, hepatotoxikus potenciálját. A mechanizmus összetett, és egyesítheti az ezen anyagok metabolizmusában részt vevő CYP2E1 izoform indukcióját, az intracelluláris glutation kimerülését (ennek eredményeként szintézisének közvetlen gátlása) és a krónikus alkoholizmust gyakran kísérő alultápláltság.


Asztal 1. Olyan gyógyszerek, amelyekben májkárosodás jelentkezik
összefüggést mutat a beadott dózissal.

A májkárosodás típusai

A. Akut májkárosodás

1. A hepatocelluláris károsodást (citolitikus, citotoxikus) az ALT izolált növekedése jellemzi, amely meghaladja a normál felső határának kétszeresét, vagy az ALT/FA arány a normál felső határának többszöröseként kifejezve, mint 5. A tünetek általában nem specifikusak, általában akut vírusos hepatitis szimulálása. Ez a HTX leggyakoribb formája, és annak oka lehet mind a belső mechanizmus (paracetamol), mind az idioszinkratikus mechanizmus. A májbiopszia általában változó fokú gyulladást és nekrózist mutat, főleg centrilobularisan. Néha fulmináns akut hepatitishez vezethet, amelynek halálozási aránya a májtranszplantáció nélkül megközelíti a 90% -ot. Ennek az evolúciónak a legfontosabb prognosztikai tényezője a kezelés folytatása a sárgaság kialakulása után. A gyógyulás általában 1-3 hónapot vesz igénybe a kezelés abbahagyása után.

2. A kolesztatikus károsodás az alkáli-foszfatáz (FA) izolált növekedésével, a normál felső határának kétszeresnél nagyobb értékével vagy az alanin-aminotranszferáz/alkáli-foszfatáz (ALT/FA) arányának kisebb, mint 2-vel nyilvánul meg. Ez a fajta sérülés kétféle lehet típusok:

Ez a besorolás csak akut májtoxicitási szindrómákra vonatkozik (evolúciója kevesebb mint három hónap), és hozzávetőlegesen megfelel hepatocelluláris sérüléssel, canalicularis és hepatocanalicularis cholestasis-szal.

B. Krónikus májkárosodás

A RAH-k krónikusak, ha a biokémiai rendellenességek három hónapon túl is fennállnak. A májkárosodás tartós oka lehet a felelős termék hosszabb ideig tartó expozíciója vagy egy akut károsodás folytatása. Annak ellenére, hogy a krónikus májbetegség és a cirrhosis eseteinek kevesebb, mint 1% -ánál klasszikusan felelősnek ítélték meg a gyógyszereket, a legújabb tanulmányok szerint ez a szám magasabb. A krónikus elváltozások lehetnek necroinflammatorikus (autoimmunhoz hasonló aktív krónikus hepatitis), kolesztatikus, steatose, foszfolipidózis, májfibrózis és cirrhosis következtében, vaszkuláris elváltozások, granulomatosus vagy neoplasztikus.

Klinikai-kóros megnyilvánulások

Amint azt korábban leírtuk, a Nemzetközi Konszenzus Csoport szakértői testülete a májkárosodást az ALT vagy a teljes bilirubin szintjének a normálérték felső határának kétszereséig, vagy az AST, az FA vagy a teljes bilirubin szintjének együttes emelkedéseként határozta meg, feltéve, hogy egyikük meghaladja a kétszeresét. a normalitás felső határa 2. Általános szabály, hogy a normális érték felső határánál háromszor magasabb szintet a jelentős májkárosodás érzékeny, bár nem specifikus jelének tekintik, mivel ez a fokú emelkedés csak a betegek 0,2-1% -ában fordul elő. Másrészt ezen enzimek kismértékű biokémiai növekedése, normál bilirubinszint kíséretében, a karakter enyhe változásának jelenlétét jelzi.

A hepatotoxicitás diagnózisa

A klinikai kritériumok vagy specifikus markerek hiánya miatt a diagnózis a klinikai megítélés alapján valódi kihívást jelent a szakemberek számára 31. Ez azt jelenti, hogy az ok-okozati viszony megállapítása egy "lépésről-lépésre" történő szekvenciális folyamaton keresztül történik, amely magas klinikai gyanús indexet igényel és a hepatotoxikus potenciállal rendelkező szer expozíciójának közvetett bizonyítékain, egyéb okok kizárásán alapul. a májkárosodás alternatívái és a HTX diagnózisát alátámasztó "pozitív" kritériumok megléte (3. ábra).


3. ábra. Diagnosztikai algoritmus az esetek "lépésről-lépésre" értékelésében
májbetegség feltételezett hepatotoxicitással (Andrade és mtsai).

A gyógyszer expozíciójának bizonyítékai és a hepatotoxikus potenciál értékelése

Kompatibilis idővonal

A májkárosodás alternatív okainak kizárása

A további vizsgálatok vagy vizsgálatok elvégzése a klinikai körülményektől és az adott tünetek jelenlététől függ, például a szifilisz szerológiájának teljesítményétől, ha az alkalikus foszfatáz aránytalanul megnő, vagy olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében kockázati gyakorlat szerepel.

Pozitív kritériumok

Miután kizárták a májbetegség alternatív okait, a HTX diagnosztikai valószínűsége megerősíthető a túlérzékenységi megnyilvánulások és más pozitív klinikai kritériumok elemzésével, a kép kialakulásának értékelésével a kórokozó szuszpenziója után, a pozitív ismételt expozíció, kompatibilis anatomopatológiai elváltozások megtalálása és az adott farmakológiai aláírás azonosítása az elváltozás biológiai mintázatában. Az extrahepatikus megnyilvánulások, például a bőrelváltozások (kiütés, Lyell-szindróma vagy Stevens-Johnson-szindróma), láz, hematológiai megnyilvánulások (eozinofília, granulocitopénia, thrombopenia vagy hemolitikus vérszegénység) és más szervek (vese és erősen hasnyálmirigy) érintettsége, amelyek túlérzékenységre utalnak. drogok. Mivel azonban ezek a jelek az esetek kisebb részében fordulnak elő (a spanyol hepatotoxicitási nyilvántartás eseteinek 23% -a), érzékenységük nagyon alacsony.

A májfunkció monitorozási és kontrollstratégiái

Vannak olyan gyógyszerek, amelyeknél ismert, hogy fennáll a viszonylag gyakori májkárosodás kockázata, vagy hogy ez a kockázat súlyossággal hozható összefüggésbe, amelyekben a máj működésének ellenőrzésére és ellenőrzésére szolgáló stratégiákat határoztak meg annak érdekében, hogy elkerüljék a májműködés kialakulását. súlyos sérülések. A 3. táblázatban láthatja az elvégzendő ajánlott ellenőrzéseket és a kapott eredménynek megfelelő hozzáállást.


3. táblázat.В Széles körben használt gyógyszerek, ahol monitorozás szükséges
zárja a májfunkciót. TFH = májfunkciós teszt (az AST-t is tartalmazza),
ALT, lúgos foszfatáz, teljes bilirubin); > 3N = a fenti érték háromszorosa
a normál tartomány felső határa.


4. táblázat.В Az ok-okozati összefüggések főbb rendszereinek osztályozása.

Bibliográfia

2. Benichou C. A gyógyszer okozta májbetegségek kritériumai. Nemzetközi konszenzusos ülés jelentése. J Hepatol. 1990; 11: 272-6. [Linkek]

3. Biour M, Poupon R, Grange JD, Chazouilleres O. A gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitás. A kábítószerrel összefüggő májsérülések és felelős gyógyszerek bibliográfiai adatbázisának 13. frissített kiadása. Gastroenterol Clin Biol. 2000; 24: 1052-91. [Linkek]

4. Davis M, Williams R. Májbetegségek. In: Davies DM, szerk. Tankönyv a nemkívánatos gyógyszerreakciókról. Oxford: Oxford University Press; 1977. o. 146-172. [Linkek]

5. Temple RJ, Himmel MH. Az újonnan jóváhagyott gyógyszerek biztonsága: következmények a felíráshoz. JAMA. 2002 1; 287: 2273-5. [Linkek]

6. Larrey D. Gyógyszer által kiváltott májbetegségek. J Hepatol 2000; 32: 77-88. [Linkek]

7. Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Gilleminet C és mtsai. A kábítószer okozta májkárosodások előfordulása: francia népességalapú tanulmány. Hepatológia. 2002; 36: 451-5. [Linkek]

9. Alulról FJ, Montero D, Madurga M, GarcÃa Rodríguez LA. Akut és klinikailag releváns gyógyszer által kiváltott májkárosodás: populációalapú eset-kontroll vizsgálat. Br J Clin Pharmacol. 2004; 58: 71-80. [Linkek]

10. Dossing M, Sunne J. A gyógyszer okozta májbetegségek. Előfordulás, kezelés és elkerülés. Drug Saf. 1993; 9: 441-9. [Linkek]

11. Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiodt FV, Larson A, Davern TJ, Han SH és mtsai. Az akut májelégtelenség prospektív vizsgálatának eredményei az Egyesült Államok 17 felsőoktatási központjában. Ann Intern Med 2002; 137: 947-54. [Linkek]

12. Williams R. Osztályozás, etiológia és az eredmény figyelembevétele akut májelégtelenségben. Semin Máj Dis. tizenkilenc kilencvenhat; 16: 343-8. [Linkek]

13. Ostapowicz G, Lee WM. Akut májelégtelenség: nyugati perspektíva. J Gastroenterol Hepatol. 2000; 15: 480-8. [Linkek]

14. Pessayre D, Larrey D, Biour M. Kábítószer által kiváltott májkárosodás. In: Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzeto M, Rodes J, szerkesztõk. Oxford tankönyv a klinikai hepatológiáról, 2. kiadás. Oxford: Oxford University Press; 1999. o. 1261-315. [Linkek]

15. Lucena MI, Andrade RJ, FernÃndez MC, Pachkoria K, PelÃez G, Duran JA és mtsai. Az amoxicillin-klavulanát hepatotoxicitás klinikai expressziójának meghatározói: Spanyolországból származó prospektív sorozat. Hepatológia. 2006; 44: 850-6. [Linkek]

16. Zimmerman HJ. A gyógyszerek és más vegyi anyagok májra gyakorolt ​​káros hatásai. 2. kiadás Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. [Linkek]

17. Olvassa el a WM-et. Gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitás. N Engl J Med. 1995; 333: 1118-27. [Linkek]

18. Pessayre D. A reaktív metabolitok szerepe a gyógyszer által kiváltott hepatitisben. J Hepatol. ezerkilencszázkilencvenöt; 23 1. kiegészítés: 16–24. [Linkek]

19. Larrey D, Pageaux GP. Genetikai hajlam a gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitásra. J Hepatol. 1997; 26: 12-21. [Linkek]

20. Hoft RH, Bunker JP, Goodman HI, Gregory PB. Halothane hepatitis három, szorosan rokon nő párjában. N Engl J Med. 1981; 304: 1023-4. [Linkek]

21. Krahenbuhl S, Brandner S, Kleinle S, Liechti S, Straumann D. A mitokondriális betegségek kockázati tényezőt jelentenek a valproát által kiváltott, fulmináns májelégtelenségben. Máj. 2000; 20: 346-8. [Linkek]

22. Mehra R, Murren J, Chung G, Smith B, Psyrri A. Súlyos irinotekán által kiváltott toxicitás uridin-difoszfát-glükuronoszil-transzferáz 1A1 polimorfizmusban szenvedő betegeknél. Clin vastagbélrák. 2005; 5: 61-4. [Linkek]

23. Belay ED, Bresee JS, Holman RC, Khan AS, Shahriari A, Schonberger LB. Reye-szindróma az Egyesült Államokban 1981-től 1997-ig. N Engl J Med. 1999; 340: 1377-82. [Linkek]

24. Russo MW, Galanko JA, Shrestha R, Fried MW, Watkins P. Májtranszplantáció akut májelégtelenség miatt gyógyszer okozta májkárosodás miatt az Egyesült Államokban. Máj transzpl. 2004; 10: 1018-23. [Linkek]

25. Teoh NC, Farrell GC. A nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel járó hepatotoxicitás. Clin Liver Dis. 2003; 7, 401-13. [Linkek]

26. Olvassa el a WM-et. Gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitás. N Engl J Med. 2003; 349: 474-85. [Linkek]

27. Watkins PB. Idioszinkratikus májkárosodás: kihívások és megközelítések. Toxicol Pathol. 2005; 33: 1-5. [Linkek]

28. Bjornsson E. Kábítószer okozta májkárosodás: Hy szabályát felülvizsgálták. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 521-8. [Linkek]

29. Meier Y, Cavallaro M, Roos M, Pauli-Magnus C, Folkers G, Meier PJ és mtsai. A gyógyszer okozta májkárosodás előfordulása orvosi fekvőbetegekben. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 135-43. [Linkek]

30. Maria VA, Victorino RM. Immunológiai vizsgálat a máj gyógyszeres reakcióiban. Clin Exp allergia. 1998; 28: 71-7. [Linkek]

31. Nierenberg DW. - Ez a gyógyszer okozta a páciensem májgyulladását? és a kapcsolódó kérdések. Ann Intern Med. 2002; 136: 480-3. [Linkek]

32. Kaplowitz N. Gyógyszer által kiváltott májbetegségek: következmények a gyógyszerfejlesztésre és -szabályozásra. Drug Saf. 2001; 24: 483-90. [Linkek]

33. Bianchi L. Májbiopszia emelkedett májfunkciós tesztekben? Egy régi kérdés újból megvizsgálva. J Hepatol. 2001; 35: 290-4. [Linkek]

34. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Molimard M, Moore N és mtsai. A kábítószer okozati összefüggések értékelésének új módszere egyetértett a szakértők megítélésével. J Clin Epidemiol. 2006; 59: 308-14. [Linkek]

35. Arimone Y, Begaud B, Miremont-Salame G, Fourrier-Reglat A, Moore N, Molimard M és mtsai. Szakértői vélemény megegyezése a gyógyszer mellékhatásainak oksági értékelésében. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61: 169-73. [Linkek]

36. Clark JA, Klincewicz SL, Stang PE. Spontán nemkívánatos események jelzésének módszerei: osztályozás és alkalmazás az egészségügyi kezelési termékekkel. Epidemiol Rev. 2001; 23: 191-210. [Linkek]

37. Stephens MDB. Új mellékhatások kimutatása. 2. kiadás London: MacMillan; 1988. [Linkek]

Levelezési cím:
Francisco Tejada Cifuentes,
Alapellátás menedzsment,
C/Dionisio Guardiola 17. sz,
02001 - Albacete, Spanyolország.
Tel .: 967510825.
E-mail: [email protected]

2010. január 18-án érkezett.
Közzétételre elfogadva: 2010. március 30.

В A folyóirat minden tartalma, kivéve, ha azonosítják, a Creative Commons Licenc alatt áll