Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ és mtsai. Frissítés a krónikus hepatitis B megelőzéséről, diagnosztizálásáról és kezeléséről: AASLD 2018 hepatitis B útmutatás. Hepatológia. 2018 ápr .; 67 (4): 1560-1599. doi: 10.1002/hep.29800. PubMed PMID: 29405329.
Európai Májkutatási Egyesület. Elektronikus cím: [e-mail védett]; Európai Májkutatási Egyesület. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines a hepatitis B vírusfertőzés kezelésére. J Hepatol. 2017. augusztus; 67 (2): 370-398. doi: 10.1016/j.jhep.2017.03.021. Epub 2017. április 18. PubMed PMID: 28427875.
Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, Lim JK, Falck-Ytter YT; Amerikai Gasztroenterológiai Egyesület Intézete. Amerikai Gasztroenterológiai Egyesület Intézetének irányelve a hepatitis B vírus reaktivációjának megelőzéséről és kezeléséről immunszuppresszív gyógyszeres terápia során. Gasztroenterológia. 2015 január; 148 (1): 215-9; talán e16-7. doi: 10.1053/j.gastro.2014.10.039. Epub 2014 október 31. Szemle. Erratum itt: Gasztroenterológia. 2015. február; 148 (2): 455. több nyomozó neve hozzáadva. PubMed PMID: 25447850.
FOGALOMMEGHATÁROZÁS ÉS ETIOPATOGENEZIS
Ez egy krónikus májbetegség (> 6 hónap), amelyet a HBV tartós fertőzése által okozott nekrotikus és gyulladásos elváltozások alakulnak ki → Chap. 7.1.2. A HBV DNS beépül a hepatocita és más sejtek genomjába. Episzomális formában, a HBV cccDNS-ben is jelen van, amely a HBV replikáció mátrixát képezi. A krónikus fertőzés a hepatocelluláris karcinóma oka.
KLINIKAI KÉP ÉS TERMÉSZETTÖRTÉNET Top
1. Tünetek: kezdetben általában tünetmentes, a legtöbb betegnél sokáig nem tapasztal kellemetlenségeket. A leggyakoribb a fáradtság, az alacsony hangulat is meglehetősen gyakori.
1) gyakran: enyhe hepatomegalia, súlyosabb esetekben enyhe sárgaság (állandó vagy periodikus)
2) néhány betegnél az első jelek a következőkhöz kapcsolódnak:
a) májcirrózis → Chap. 7.12 és a portális hipertónia (többek között splenomegalia) már kialakult
b) immunkomplexek, például polyarteritis nodosa, leukocytoclasticus vasculitis, glomerulonephritis jelenléte által okozott extrahepatikus szövődmények.
2. Természettörténet: a májfibrózis dinamikájától függ, amely májcirrhosissá alakul. Abban az esetben, ha az aktív fertőzés továbbra is fennáll, időszakos exacerbációk figyelhetők meg, amelyek hasonlítanak az akut hepatitisre (az ALT növekedése> 10 × ULN, a korábban megfigyelt alapérték ≥ 2-szerese). Az intenzív replikáció fázisa pozitív HBeAg-val: HBsAg (+), HBeAg (+), magas HBV-virémia (DNS> 106 NE/ml), majd immunreaktivitási szakasz következik (alacsonyabb HBV-DNS-koncentráció, az ALT-aktivitás periodikus emelkedése) és változó mértékű nekrotikus, gyulladásos és fibrózisos elváltozások). Ez a szakasz sok hétig vagy akár hónapokig is eltarthat, és a HBeAg eltűnésével és az anti-HBe pozitivitássá való szerokonverzióval zárulhat le (a betegek 2-15% -ában,
4% szerorverzió). Minél gyakoribbak a fellángolási időszakok, annál súlyosabb a máj fibrózisa. Inaktív HBV hordozóknál a hisztopatológiai elváltozások az előző szakaszban elszenvedett változások gyakoriságától és "mélységétől" függenek. Ritkán (1-3%/év) a HBsAg eltűnik anti-HBs antitestek képződésével. A HBV-fertőzés krónikus HBeAg-negatív hepatitis formájában is megnyilvánulhat anti-HBe és változó HBV DNS-koncentrációk jelenlétével, valamint változó mértékű ALT-aktivitással és a máj hisztopatológiai elváltozásainak intenzitásával. Az exacerbációk váltakoznak a remisszió időszakaival. Ban,-ben látens fertőzés (HBsAg negatív): A HBV DNS nem detektálható, vagy koncentrációja nagyon alacsony; anti-HBc antitestek, anti-HBs antitestek is kimutathatók. A HBsAg eltűnése csökkenti a cirrhosis és a májelégtelenség kockázatát, de nem csökkenti a hepatocarcinoma kockázatát. Az immunszuppresszió a betegség reaktiválódását okozhatja a HBV cccDNS jelenléte miatt, még fulmináns májelégtelenség esetén is. Ezért a HBV-t mindig tanulmányozni kell a kemoterápia vagy az immunodepresszív terápia megkezdése előtt.
A krónikus HBV-fertőzés különböző fázisainak diagnosztikai kritériumai → 2-1. Táblázat.
1. Az etiológiai szer azonosítása: a HBV DNS kimutatása a szérumban (PCR) és a HBs antigén (qHBs) kvantitatív meghatározása lehetővé teszi a vírus replikációjának intenzitásának (virémia) felmérését, amely a a fertőzés időszaka.
2. Egyéb laboratóriumi vizsgálatok: A szövődmények megjelenése előtt a teszt eredményei általában normálisak; a leggyakoribb az aminotranszferáz aktivitás enyhe növekedése (ALT> AST). A legsúlyosabb esetekben hyperbilirubinemia.
3. A májfibrózis nem invazív értékelése: elasztográfia (az eredmény és a szövettani kép közötti korreláció annál jobb, minél előrehaladottabb a fibrózis).
4. A máj szövettani vizsgálata (biopszia): a fibrózis és a hepatitis mértékének felmérése érdekében. Mononukleáris sejtek beszűrődése a portál terekben, hepatocita nekrózis, fibrózis figyelhető meg. A fibrózis intenzitása nem invazív módon értékelhető, de a biopszia az arany standard.
1) Akut hepatitis, krónikus vírusos hepatitis C vagy HDV fertőzés együttélése (hepatitis D)
2) autoimmun hepatitis, primer biliaris cholangitis, primer szklerotizáló cholangitis
3) gyógyszer okozta májkárosodás, alkoholos májbetegség, alkoholmentes steatohepatitis
4) Wilson-kór, hemochromatosis, májcirrhosis.
Az alkoholfogyasztás tilos (növeli a májkárosodást és felgyorsítja a cirrhosis kialakulását). A hepatitis A-ra fogékony betegeket be kell oltani a HAV ellen. Nincs ellenjavallat a szakmai tevékenység folytatásához, szabadidős tevékenységek végzéséhez és a sportoláshoz.
1. Cél: a HBV felszámolása, jelenleg a HBV cccDNS epizomális formája miatt megvalósíthatatlan, ezért meg kell próbálni elérni a HBV replikáció teljes szuppresszióját (amelyet valós idejű PCR-teszt igazol), majd a HBsAg eliminációja anti-HBs antitestek megjelenése a cirrhosis és a hepatocellularis carcinoma kialakulásának megakadályozása érdekében.
A konkrét célok a sérülések stádiumától függenek:
1) cirrhosis nélküli krónikus gyulladás esetén érje el a regressziót, állítsa le vagy késleltesse a máj gyulladásos elváltozásainak és fibrózisának kialakulását
2) a kompenzált cirrhosis késlelteti a dekompenzált cirrhosis kialakulását
3) dekompenzált cirrhosis esetén, és ha ellenjavallat áll fenn a májtranszplantációra, próbálja meghosszabbítani a túlélést.
4) HBV-fertőzés extrahepatikus megnyilvánulásai esetén érje el a letartóztatást vagy a regressziót.
1) a hepatitis biokémiai markereinek normalizálása
2) HBeAg (+) betegeknél szerokonverzió anti-HBe pozitivitásra.
2. A kezelés osztályozása. Mind a HBeAg (+), mind a HBeAg (-) betegeknél a HBsAg jelenlétét dokumentálni kell legalább 6 hónapig, és a következő 3 kritérium ≥2-jének teljesülnie kell (egyidejűleg):
1) HBV DNS> 2000 NE/ml (
10 000 példány/ml)
3) a máj szövettani eredményei, amelyek kompatibilisek a krónikus hepatitis vagy fibrózis jellemzőivel (elasztográfiai módszerek alkalmazhatók a fibrózis mértékének felmérésére; más májbetegségek együttélése esetén, vagy ha eltérések vannak az eredmény és a klinikai állapot között, az arany standard továbbra is a májbiopszia szövettani vizsgálata).
Szuggesztív családi anamnézisben szenvedő betegeknél (HCC jelenléte és/vagy ismeretlen etiológiájú cirrhosis) végezzen májbiopsziát, és krónikus hepatitis tünetei esetén azonnal kezdje meg a kezelést. Azonnal kezelje a cirrhosisban diagnosztizált betegeket is, függetlenül a HBV viremia szintjétől .
A relapszus-megelőző terápiát fontolóra kell venni a kemoterápiás vagy immunszuppresszív kezelés előtt vagy alatt minden olyan beteg esetében, akinek megerősített HBsAg-pozitív vagy csak anti-HBc-pozitivitása van, még abban az esetben is, ha nem mutatható ki HBV DNS (korai kezelés → később).
4. A kezelés alapelvei és időtartama
1) A mai napig nem kezelt betegek → monoterápia PegIFN-α2a-val (1x hét; különösen az A genotípusú fertőzéseknél; Chilében és Latin-Amerika őslakos populációjában az F és H genotípus dominál, Argentínában az A és F genotípus). A kezelés sikertelensége vagy szüneteltetése esetén (ha a jelek továbbra is fennállnak) entekavirt, disoproxilt vagy tenofovir-alafenamidot adjon be. Az NRTI-k az IFN-kezelés ellenjavallt betegeknél választott gyógyszerek (beleértve a dekompenzált májcirrhosisban szenvedőket is).
2) Feltételezett rezisztencia NRTI-kkel kezelt betegeknél → specifikus HBV mutációk kimutatására irányuló vizsgálatokat kell végezni. A beadott gyógyszerrel szembeni rezisztencia megerősítése esetén helyettesítsen egy másik erős NRTI-t (függetlenül a HBeAg/anti-HBeAg státusztól): lamivudin vagy entekavir → disoproxil vagy tenofovir alafenamid; adefovir vagy tenofovir → entekavir. Részleges virológiai válaszban szenvedő betegeknél fontolja meg egy másik NRTI hozzáadását a már beadotthoz; A PegIFN-α2a kezelést mindig figyelembe kell venni.
3) A cirrhosisban szenvedő és kimutatható HBV DNS-t sürgősen kell kezelni (a viremia szintjétől és az ALT aktivitásától függetlenül) → entekavir vagy tenofovir-dizoproxil vagy alafenamid.
4) Jelölt májtranszplantált betegek → sürgősen adjon entekavirt (1 mg/nap) vagy tenofovir-dizoproxilt vagy alafenamidot, és transzplantáció után (ha a HBV DNS kimutatható) folytassa a kezelést a végtelenségig.
5) A kezelés időtartama. A PegIFN-α2a kezelést 48 hétig folytatjuk. Nincs egyértelmű kritérium az NRTI terápia befejezésére; a betegeknél a HBeAg (+) az „e” antigén szerokonverziójának tekinthető, amelyet 12 hónapig tartó megszakítás nélküli kezelés tart fenn az ALT-aktivitás normalizálása és a HBV DNS-virémia mellett). Kezdetben a HBeAg (+) betegeknél, az NRTI-k kezelésének felfüggesztése esetén 3-6 havonta meg kell határozni: HBV DNS, HBeAg és anti-HBe, valamint 12 havonta HBsAg. A gyógyszerek abbahagyásának kísérlete nem mindig sikeres, gyakran a kezelés több évig vagy akár az egész életen át tart.
A hepatocelluláris carcinoma korai felismerését célzó megfigyelés → Chap. 7.17.4
A vírusellenes kezelés toleranciájának megfigyelése
1. IFN-kezelés: a leukocita, a neutrofil és a vérlemezkeszám monitorozása az első hét után, majd 4 hetente. Ha leesnek, az adagot csökkenteni kell, vagy egy adagot ki kell hagyni. Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia (ALT 4 hetente, míg a TSH 12 hetente).
2. NRTI-kezelés: az adefovirral vagy tenofovirral történő kezelés során 3 havonta ellenőrizze a szérum kreatinin és foszfát koncentrációját a vizeletben (vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban). A kezelés általában nagyon jól tolerálható és biztonságos. Az NRTI-kezelés abbahagyása a betegség súlyosbodásához vezethet, ezért ebben a betegcsoportban 6 havonta szükséges meghatározni az ALT-aktivitást és a klinikai paramétereket, valamint megnövekedett ALT-aktivitás esetén a HBV DNS-t .
1. Májcirrózis: 5 éves követés után alakul ki a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegek 8-20% -ában.
Kockázati tényezők: a HBV intenzív replikációja, a HCV és a HIV-fertőzés kíséretében, közép- vagy időskor, férfi nem, gyakori exacerbációk, alkoholfogyasztás.
2. Hepatocelluláris carcinoma: mind cirrhosisos betegeknél (kompenzált cirrhosisban a betegek 2,2%/év, dekompenzált cirrhosisban legfeljebb 10%/év), mind cirrhosis nélkül (0,1%/év) jelentkezik. 45 évesnél idősebb és családtörténetében szenvedő betegeknél gyakoribb.
3. Az immunkomplexek által okozott betegségek: ezek ritkák. A leggyakoribb a glomerulonephritis, a polyarteritis nodosa és a kevert krioglobulinémia.
A PegIFN-kezelés egy év után anti-HBe szerokonverziót eredményez
A betegek 30% -a. A HBsAg eltűnése és az anti-Hbs antitestek megjelenése a betegek 3-5% -ában figyelhető meg 12 hónapos kezelés után, és max. 30% -kal néhány évvel a terápia befejezése után. A tenofovirral vagy entekavirral kezelt betegek> 90% -ánál 3-5 év után a HBV DNS nem detektálható.
Súlyos szövődmények (cirrhosis, májelégtelenség, hepatocelluláris carcinoma) a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegek 15-40% -ában alakulnak ki. 5 év alatt a kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek 14-20% -a, de dekompenzált cirrhosisban meghaladó> 80% -a meghal.
Mint az akut hepatitis B esetében → Chap. 7.1.2.
2-1. Táblázat A krónikus HBV-fertőzés diagnosztikai kritériumai
Krónikus hepatitis B
1) HBsAg (+)> 6 hónap
2) Kimutatható HBV DNS
3) Az ALT-aktivitás tartós vagy ciklikus növekedése
4) Májbiopszia (megbízhatóbb): krónikus nekrotikus és gyulladásos elváltozások. Elastográfiai vizsgálat vagy a fibrózis markerek szerológiai értékelése is lehetséges.
Krónikus HBsAg hordozó státusz (inaktív fertőzés)
1) HBsAg (+)> 6 hónap
2) HBeAg (-), anti-HBe (+)
3) HBV DNS szérumban 4 kópia/ml (2000 NE/ml)
4) Az ALT aktivitás normál értékei tartósan
5) Alacsony HBsAg koncentráció
6) Májbiopszia (nem szükséges): a krónikus gyulladás minimális jelei láthatók
A hepatitis B kórtörténete
2) Anamnézis: az akut vagy krónikus hepatitis B vagy anti-HBc (+) ± anti-HBs (+) dokumentált története
3) nem kimutatható HBV DNS a szérumban
4) Az ALT-aktivitás normálértékei tartósan
Az AASLD 2009 és az EASL 2012 irányelvek szerint