Az a hipotézis, miszerint a perivaszkuláris zsírszövet-diszfunkció (PADD) közös patofiziológiai folyamatot jelent, amely összekötheti az anyagcsere- és a szív- és érrendszeri betegségeket, egyre erősebb, és ez az egyik új megfontolandó terápiás célpont. 1, 2, 3
Táplálkozási szempontból kiegyensúlyozatlan étrendű patkányokon végzett kísérleti modellek, például magas zsírtartalmú étrend és fruktóz-túlterhelés hasonlítanak a humán metabolikus szindróma 4, 5, 6 jellegzetes rendellenességeire, és elengedhetetlenek a szindróma patofiziológiai aspektusainak megértéséhez, valamint farmakológiai vizsgálatokhoz . 7
A mesenterialis vaszkuláris ágy szinte klinikai jelentősége nélkül maradt, de fontos figyelembe venni, mivel rezisztencia artériákból áll, és a TAPV főleg fehér zsigeri zsírszövetből áll, amelynek nagyobb a kórokozó potenciálja. Ezenkívül a prosztanoidok forrása, amely magában foglalja a prosztaglandinokat (PG) és a tromboxánokat (TX), amelyek részt vesznek az érrendszeri tónus szabályozásában. 8, 9 Korábban a prosztanoid felszabadulásának megváltozott mintáját találtuk a mesenterialis erekben. 10.
A losartan és a metformin is széles körben elterjedt gyógyszer, amelyet a mindennapi klinikai gyakorlatban alkalmaznak a magas vérnyomás és a metabolikus szindróma kezelésére, de a pleiotrop hatásokat felismerték és továbbra is nagy érdeklődést váltanak ki. 11, 12
Ebben a kontextusban ennek a munkának az volt a célja, hogy elemezze a lozartán és a metformin hatásait az adipozitási indexre és a prosztanoidok felszabadulására a mesenterialis vaszkuláris ágyból, valamint ezek kapcsolatát a szisztolés vérnyomással (SBP) a metabolikus modellben. magas zsírtartalmú étrend és fruktóz túlterhelés indukálta patkányban.
A vizsgálat kezdetén hathetes, 180-210 g tömegű hím patkányokat, akiknek súlya 180-210 g volt, véletlenszerűen hat csoportra osztva (egyenként n = 6) alkalmaztunk a vizsgálathoz 9 hétig: C (kontroll), rágcsálók standard étrendje (Asociación Cooperativas Argentinas, a következő összetételű [P/P]: 20% fehérje, 3% zsír, 2% rost, 6% ásványi és 69% keményítő és vitamin-kiegészítők) és ivóvíz; DGF (magas zsírtartalmú étrend + orális fruktóz-túlterhelés), 50% (m/m) szarvasmarha-zsír hozzáadva a rágcsálók szokásos étrendjéhez (laboratóriumunkban készített) és 10% W/V fruktóz-oldat inni; CL és DGFL napi 30 mg/kg losartánnal kezelt italban; CM és DGFM 500 mg/kg/nap metforminnal kezelték az italban. Valamennyi állat a kísérlet teljes időtartama alatt szabadon hozzáférhetett vízhez és élelemhez. Az étrendi és a gyógyszeres kezelések egyszerre kezdődtek. A losartan és a metformin dózisát korábbi vizsgálatok és irodalom alapján választották meg. 10, 13, 14, 15, 16, 17 Losartánt és a rendelkezésre álló legmagasabb kereskedelmi minőségű metformint használtuk a Droguería Saporiti SACIFIA-nál (Buenos Aires, Argentína).
Az állatokat hetente háromszor képezték ki. Az SBP-t a vizsgálat megkezdése előtt és a kísérleti időszak végén indirekt pletiszmografikus módszerrel határoztuk meg patkány farkán lévő vérnyomásmérővel, felfújható mandzsetta és Grass DC erősítőhöz csatlakoztatott mikrofon (7. modell DAC, Grass) segítségével. Instruments Co.) poligráfhoz kapcsolva (79 D modell, Grass Instruments Co.).
A patkányok testtömegét a vizsgálat egész ideje alatt figyeltük. A testtömeg-gyarapodást a kezelés végén és elején alkalmazott testtömeg közötti különbségként számoltuk ki. A mesenterialis vaszkuláris ágy zsírszintjét a mezenterialis vaszkuláris zsír tömegének/végső testtömeg × 100.
A kezelés végén az összes állat 5 órán át éhezett, és közvetlenül az elpusztítás előtt vérmintákat vettünk a retroorbitális sinusból könnyű érzéstelenítésben (xilazin 2 mg/kg és 60 mg/kg ketamin intraperitoneálisan), majd 2700 fordulat/perc sebességgel 20 min. 4 ° C-on A vércukorszintet (ACCU-Check ®, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Németország), a plazma trigliceridszinteket kereskedelmi berendezéssel (TG Color GPO/PAP AA, Wiener Labs, Rosario, Santa Fe, Argentína) spektrofotometriával és inzulinnal határoztuk meg ELISA-val ( Millipore Corporation, Billerica, MA, USA). Az inzulinrezisztencia homeosztázis értékelési modelljét (HOMA-IR) a kezelés után számítottuk ki a következő egyenlet alkalmazásával: HOMA = éhomi glükóz (mmol/L) × éhomi inzulin (mIU l-1)/22, 5. 18.
Az adatokat az InfoStat szoftverrel dolgoztuk fel, 2018-as verzió, FCA, Argentína. A csoportok közötti összehasonlításokat ANOVA-val végeztük, majd Tukey-tesztet végeztünk. A kísérleti patkányok adatpontjainak Pearson-féle korrelációs együtthatóit (r) lineáris regresszióval számoltuk. Valamennyi eredményt átlag ± SEM-ben fejezzük ki. A 0,05 alatti P értéket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük.
A kísérleteket korábban az állatkutatás helyi etikai bizottsága hagyta jóvá (CICUAL, Laboratóriumi állatok gondozásával és felhasználásával foglalkozó intézményi bizottság, Buenos Aires-i Egyetem Gyógyszerészeti és Biokémiai Kar, Res. No 2259). A kísérleti protokollokban szereplő összes állatot a CICUAL irányelvekben foglalt ajánlásoknak megfelelően kezelték és helyezték el, a nemzetközi előírások etikai normáival, valamint a kísérleti állatok gondozásának és felhasználásának elveivel összhangban.
A kezelés végén a magas zsírtartalmú, fruktóz-túlterheléses táplálékkal etetett patkányok szignifikánsan magasabb plazma glükóz-, triglicerid- és inzulinszintet, valamint HOMA-IR indexet mutattak a kontroll csoporthoz képest (DGF vs. C, p Asztal 1
Szisztolés vérnyomás, mesentericus vaszkuláris zsírtartalom index, súlygyarapodás, trigliceridek, glikémia, inzulin és HOMA-IR index. 
A magas zsírtartalmú, fruktóztartalmú étrenddel etetett patkányok szignifikánsan növelték az SBP-t, a mesentericus vaszkuláris ágy zsírszintjét és a testtömeg-növekedést a kontroll csoporthoz képest (DGF vs C, p. 1. ábra).
Lineáris regresszió a mesenterialis vaszkuláris ágy adipozitási indexe között vs. Szisztolés vérnyomás
A DGF növelte az érszűkítő prosztanoidok, a tromboxán B2 és a prosta-glandin F2α felszabadulását (ng PR/mg szövet, DGF vs C, p 2. ábra
A tromboxán B2 felszabadulása a mesenterialis érrendszerből.
Viszont a DGF jelentősen megnövelte a prosztaglandin (PG) E2 felszabadulását (ng/mg, DGF vs C, p 4. ábra
A prosztaglandin E2 felszabadulása a mesenterialis érrendszerből.
A PGI2/TXA2 arányt (stabil metabolitjaként mérve) a magas zsírtartalmú étrend és a fruktóz túlterhelés jelentősen csökkentette a kezelés 9. hetében a kontroll csoporthoz képest (DGF vs C, p. 6. ábra).
Prosztaglandin I2/tromboxán A2 arány.
Ez a tanulmány az első jelentett bizonyíték a losartan és a metformin megelőző hatásáról a mesentericus érágy növekedésére és az érszűkítő (TXB2 és PGF2α) és gyulladásos (PGE2) prosztanoidok felszabadulására a metabolikus szindróma kísérleti modelljében. két étrend kombinációja váltja ki, amely jobban tükrözi a jelenlegi társadalmak fogyasztási paramétereit. Ezenkívül megmutatjuk mindkét gyógyszer jótékony hatását a PGI2/TXA2 arány csökkentésében, amely az endothel diszfunkció markere.
Az adipozitási index eredményeit tekintve különböző kritériumokat találtunk a zsigeri zsírok kiválasztására a fehér zsírszövet tömegének változásainak meghatározására. Mourand és mtsai. 19 beszámolt a losartan hatásáról a zsigeri zsír/gastrocnemius izom arányára, amelyet testösszetételi indexnek tekintenek. Tikko et al. A 20. ábra azt mutatta, hogy a fehér zsírszövet/testtömeg arány megnőtt a magas zsírtartalmú étrendet tápláló patkányokban, és hogy a metforminnal végzett kezelés csökkentette ezt a paramétert. Azonban egyikük sem határozza meg azt a szervet, ahol a fehér zsírszövetet megmérték. Wang és mtsai. 21 megállapította, hogy a zsírtartalmú étrenden lozartánnal kezelt SHR patkányok (egy másik kísérleti modell) szignifikáns csökkenést mutattak a mesenterialis zsírraktár tömegében/testtömegében (%).
Az ektopiás zsír felhalmozódása a TAPV-ban releváns lehet az inzulinrezisztenciával társuló artériás hipertónia patogenezisében. 22 A lehetséges mechanizmusok egyike a magas zsírtartalmú étrend és a fruktóz túlterhelés által kiváltott TAPV-diszfunkció (a specifikus vaszkuláris ágy szerint) lehet, amely megváltoztatja a vazoaktív tényezők mennyiségét és kifejeződését, ami hozzájárul a hajlamhoz érrendszeri betegségek kialakulásához. A TAPV tömegének növekedését és a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott összehúzódásgátló hatás hiányát az adipokin felszabadulásának egyensúlyhiánya, gyulladás, oxidatív stressz és endothel diszfunkció okozhatja. 23, 24, 25
A prosztanoidok alapvető fontosságúak az endothel fiziológiájában, és egyre nagyobb az érdeklődés a vérerekre gyakorolt lehetséges hatásaik iránt. Ma már ismert, hogy ezek az anyagok nemcsak az endothelből, hanem a parakrin funkciójú érrendszer részének tekintett TAPV-ből is származhatnak. A vazokonstriktoros prosztanoidok növekedése összefüggésben lehet a reaktív oxigénfajok megnövekedett termelésével, amelyek fontos szerepet játszanak a perivaszkuláris zsírszövet által kiváltott vaszkuláris elváltozásokban. Ez az eNOS expressziójának csökkenéséhez vezetne, amely befolyásolja a NO biohasznosulását, ami hozzájárul az endothel diszfunkciójához, ami korrelálna az AMPK csökkenésével. 26, 27, 28
Eredményeinkkel összhangban Matsumoto és mtsai. 29 korábban arról számolt be, hogy a metformin szignifikánsan csökkentette a vérnyomást és csökkentette a TXB2 és PGE2 felszabadulást az acetilkolin-stimulált mesenterialis artériákban OLETF patkányokban, ez a hipertóniás 2-es típusú diabetes mellitus kísérleti modellje. Másrészt azt találták, hogy a prosztanoidok (6-keto-PGF1α, PGE2, PGF2α és TXB2) endotélium által stimulált felszabadulása a mesenterialis artériagyűrűben szignifikánsan elnyomott volt a lozartánnal kezelt OLETF csoportban. 30
A metformin egy AMPK aktivátor, amely szabályozza az adipocita anyagcserét és az érrendszer szerkezetét és működését. 31, 32, 33 Másrészt a mesenterialis artériák TAPV-je helyi renin-angiotenzin rendszert mutat, nagy sűrűségű 1-es típusú angiotenzin II receptorokkal (AT1). 34, 35, 36
Összefoglalva, mind a lozartán, mind a metformin jótékony hatást fejt ki, a hipertóniás és inzulin-szenzibilizáló hatásukon túl, a perivaszkuláris zsírszövetre, amelyek javítják az endotheliális diszfunkciót, amelyet a mesoenterális érágyban lévő vazoaktív anyagok egyensúlyhiánya okoz, ebben az étrendi kísérleti modellben.