MADRID, április 17. (EUROPA PRESS) -
Új kutatás molekuláris megértést nyújt arról, hogy az emberek miért híznak a krónikus stressz, a megváltozott cirkadián ritmus és a glükokortikoid kezelés miatt. Minden a glükokortikoidoknak nevezett hormonok, főleg a "stressz hormon" kortizol cseppjeinek és emelkedéseinek időpontjában van, derül ki a kaliforniai Stanford Egyetem Orvostudományi Karának kutatóinak tanulmányából.
A kutatás új stratégiákat javasol a súlygyarapodás csökkentésére a hormonális impulzusok időzítésével, mondja a tanulmány vezető szerzője, Mary Teruel, a kémiai és rendszerbiológia adjunktusa, akinek munkáját a "Sejtmetabolizmus" ezen keddi digitális kiadásában publikálták.
"Megmagyarázza, hogy a glükokortikoid kezelések, amelyek gyakran nélkülözhetetlenek a reumás ízületi gyulladásban és az asztmában szenvedőknél, olyan szorosan kapcsolódnak az elhízáshoz, és javaslatot tesz arra, hogy az ilyen kezelések a súlygyarapodás és a fogyás gyakori mellékhatásai nélkül is megvalósíthatók. Csontvesztés," mondja.
A zsírsejtek általában évente 10 százalékos sebességgel aktiválódnak; elpusztulnak és újonnan differenciálódott zsírsejtek váltják fel őket. Ami régóta lenyűgözi Teruel-t, az az, hogy miként tartjuk fenn ezt a ritmust, és azt a rejtélyt, ami megfordítja a súlygyarapodáshoz vezető kapcsolót. "Most már ismerjük a kapcsolót vezérlő cirkadián kódot, és meghatároztuk az érintett kulcsmolekulákat" - teszi hozzá Teruel.
A csoport megállapította, hogy a zsírsejtek érése megnő, ha a glükokortikoid-expozíció mélysége kevesebb, mint 12 órán át tart. Teruel és csapata ezeket a megállapításokat tette azon erőfeszítések során, hogy azonosítsák azt a molekuláris mechanizmust, amelyet a prekurzor zsírsejtek a rövid impulzusok és a glükokortikoidok normális oszcillációinak detektálására és szűrésére használnak.
NORMÁL 24 órás ciklus
Egy egészséges ember glükokortikoid szintje 24 órás cirkadián ciklusban emelkedik és csökken, reggel 8 óra körül tetőzik, másnap hajnali 3 körül a legalacsonyabb szintre esik, majd körülbelül öt órával később visszatér a csúcsra. A növekedés egy vörös zászló, amely mozgásba hoz minket és aktiválja étvágyunkat. A véráramunk glükokortikoid szintjét emeli a stressz is: a rövid tüskéket rövid idejű stressz váltja ki, például testmozgás, a tartós szintet pedig a krónikus stressz okozza.
A tudósok régóta tudják, hogy a glükokortikoidok aktiválják a prekurzor sejteket, hogy zsírsejtekké váljanak, és hogy zsírszövetünk nagy feleslegben tartalmaz olyan prekurzor sejteket, amelyek megfelelő jelek esetén képesek átalakulni. Egészséges körülmények között az ember prekurzorsejtjeinek kevesebb mint 1 százaléka válik zsírsejtekké. Ez az alacsony konverziós arány elengedhetetlen a sérült érett sejtek pótlásához, valamint az egészséges zsírszövet megújításához és fenntartásához.
Ezért Teruel zavartsága: "Tehát mi állítja meg a glükokortikoid szint normális, egészséges napi növekedését a cirkadián ritmus és az egészséges rövid távú stressz miatt, amelyek hatására valamennyi prekurzor sejtünk zsírsejtekké alakul? Miért nem fulladunk le zsírban amikor elfogyasztjuk a glükokortikoidokat? A normál cirkadián ritmus miatt reggel emelkedik-e a szint, vagy amikor a glükokortikoid szintünk emelkedik a testmozgás során, vagy meleg épületből hidegre megyünk? A glükokortikoid szekréció normális ritmusának elvesztése, például krónikus stressz esetén a műszakban dolgozók körülményei, a jetlag és az alvás zavara, összefügg ez az elhízással? ".
A glükokortikoid impulzusok időzítését korábban nem vizsgálták, de Teruel úgy gondolta, hogy ez kínálhat választ. A kísérletsorozat első részében Zahra Bahrami-Nejad és Michael Zhao, a tanulmány társszerzői végző hallgatók az óra ellen dolgoztak, hogy négy nap alatt felváltva, gondosan időzített impulzusokban tegyék ki prekurzor zsírsejteket glükokortikoidoknak. - Petri-csészékben növesztett sejtek fürdése glükokortikoidokkal és anélkül folyadékokban, és annak biztosítása, hogy a hormon teljes expozíciója változatlan maradjon.
Leképezték a sejteket, hogy meg tudják számolni, hogy a prekurzor sejtek közül hány érett zsírsejtekké. Megállapították, hogy egy 48 órán át tartó glükokortikoid pulzus a legtöbb sejt differenciálódásához vezetett, míg a rövidebb, legalább 12 órás impulzusok minimális differenciálódást eredményeztek.
Annak kiderítése, hogy az elődök hogyan képesek felismerni a hormonális impulzusok időtartamát és kiszűrni a rövid impulzusokat, A kutatók egysejtű képalkotással követték nyomon a PPAR-gamma fehérje szintjét több ezer egyedi sejtben több nap alatt, miközben az elődök zsírsejtekké váltak.
A PPAR-gamma egy olyan fehérje, amely korrelál a zsírsejt érettségével: amikor a PPAR-gamma szintje egy zsír prekurzor sejtben egy bizonyos szintre emelkedik, akkor a prekurzor sejt zsírsejtté válik. E kísérlet előtt Bahrami-Nejad körülbelül két évig dolgozott a CRISPR génszerkesztő technológiával, hogy fluoreszcens szondát kössön a zsírprekurzor sejtek által termelt összes PPAR-gamma fehérjéhez. A fluoreszcencia megfigyelésével ő és Zhao számszerűsíteni tudták a sejtekben termelődő PPAR-gamma szinteket, lehetővé téve számukra az egyes sejtek prekurzor sejtekből zsírsejtekké történő változásának megfigyelését.
A kutatók kísérletei és számítógépes modellezése azt mutatták, hogy a rendszernek kétféle pozitív (gyors és lassú) visszajelzésre kell támaszkodnia, hogy az prekurzor sejtek figyelmen kívül hagyhassák a glükokortikoidok normális emelkedését és zuhanását, valamint a rövid impulzusokat a nap folyamán, de ezek válaszoljon hosszú impulzusokra. Munkájuk korábban azt találta, hogy a CEBP-alfa nevű fehérje gyors pozitív visszajelzést ad, ami azt jelenti, hogy a PPAR-gamma aktiválja a CEBP-alfát, ami viszont aktiválja a PPAR-gammát, egy olyan ciklust, amely három órát vesz igénybe.
További vizsgálatok az FABP4 nevű fehérjét azonosították a PPAR-gamma lassú pozitív visszacsatolás-szabályozójaként. Ebben a 34 órás visszacsatolási ciklusban a PPAR-gamma aktiválja az FABP4-et, amely viszont aktiválja a PPAR-gammát, lehetővé téve a PPAR-gamma felhalmozódását hosszú impulzusokra reagálva, annak ellenére, hogy lebomlik. Utolsó lépésként megvizsgálták, hogy a cirkadián kód működik-e élő állatokban.
Egy egereken végzett 21 napos vizsgálat során a szerzők megállapították, hogy a glükokortikoidok normál cirkadián ritmusának elvesztése az állatok zsírtömegének megduplázódásához vezetett. Ennek a kísérletnek a végrehajtására, A posztdoktori kutatók és a tanulmány társszerzői, Stefan Tholen és Devon Hunerdosse emelték a glükokortikoid szintet az egerek glükokortikoidot tartalmazó granulátummal történő beültetésével.
Összehasonlították ezen egerek súlyát a rágcsálók tömegével olyan csoportokban, amelyeket olyan granulátumokkal ültettek be, amelyekből hiányzott a hormon. Bár az összes egér ugyanannyit evett, csak azok híztak, akik glükokortikoidokat kaptak. Zsírtömegük megkétszereződése mind az új zsírsejtek létrehozásának, mind a meglévő zsírsejtek növekedésének volt köszönhető.