Irisin: a csont wellness célpontja
- Retweet
- Nyomtatni
- Küld
Az irizin az izmok által kiválasztott hormon, amely testmozgással fokozódik, és közvetíti a fizikai aktivitás néhány kedvező hatását. Különösen kimutatták, hogy jótékony hatással van a zsírszövetre, az agyra és a csontokra. Azonban a csontváz reakciója kevésbé egyértelmű, és az irizin-receptort nem sikerült azonosítani. Ebben a tanulmányban bebizonyosodott, hogy az irizin mind az osteocytás túlélést, mind a szklerosztin termelését növeli, amely a csont átalakításának helyi modulátora. Az irizint (FNDC5) kódoló gén ablációja állati modellekben teljesen blokkolja az oophorectomia által kiváltott osteocyta osteolysis-t, megakadályozva a csontvesztést és támogatva az irizin fontos szerepét a csontok átalakításában. Az irizin receptor azonosításának nagyban elő kell segítenie annak aktivitásának megértését a fizikai aktivitás és az emberi egészség összefüggésében.
A csontreszorpció ellen
A testmozgás javítja az életminőséget és csökkenti a különböző rendellenességek előfordulását, beleértve a stroke-ot, a magas vérnyomást, a szívinfarktusot, az elhízást és a rosszindulatú daganatokat. Ennek a védőhatásnak a mechanizmusai bizonytalanok, bár előrelépéseket írtak le a vázizom más szövetekkel való kommunikációjának körvonalazásában.
A vázizom egy endokrin szerv, amely a kontrakcióra reagálva szintetizálja és felszabadítja a myokineket (az izmokból származó citokineket). A myokinek befolyásolhatják más szövetek és szervek anyagcseréjét. A prototípusos miokin, az interleukin 6 (IL-6) kezdeti felfedezése óta számos más mozgásszervi peptidet azonosítottak a metabolikus homeosztázis lehetséges mediátoraként. Ezek egyike, az irizin, figyelmet kapott az elhízás és az oszteoporózis szempontjából. Az iriszinnek a gyors lábú görög istennőnek, az olimposzi istenek között információt továbbító Iris nevet kapta az 5-ös fehérjét (FNDC5) tartalmazó fibronektin III típusú transzmembrán fehérje (FNDC5), amelynek expressziója megemelkedik az izmokban a testmozgás hatására. Az FNDC5 karboxilterminális végén történő hasítás az irizint szabadítja fel, amely kiválasztódik a keringési rendszerbe, és magasabb szinten található meg azoknál az embereknél, akik aerob testmozgást végeznek, szemben a mozgásszegényekkel. De mit közvetít az irizin hatása a csontra és a zsírszövetre? Hyeonwoo Kim és munkatársai nemrégiben készített tanulmánya (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) néhány választ ad.
A csontritkulás fő kockázati tényezői a csökkent csonttömeg és a csontszerkezet csökkenése. A testmozgás hatékonyan ellensúlyozza ezeket a tényezőket, mert serkenti az új csont lerakódását. A csontváz integritását folyamatos átalakítással tartják fenn, amely magában foglalja az oszteoklasztok általi csontfelszívódást és az oszteoblasztok csontképzését. Ezek a folyamatok reagálnak a fizikai aktivitásra, mind közvetlenül mechanikus jelek révén, mind közvetve a különféle hormonutak aktiválásával. Az osteoblastok oszteocitákat termelnek, amelyek a csontsejtek többségét képviselik, és egyedülálló módon helyezkednek el a csontban a mechanikai terhelés észlelésére és reagálására.
Az oszteoblasztokban a kanonikus Wnt-β-catenin útvonalon keresztüli jelátvitel számos mechanizmus révén növeli a csonttömeget. A szklerosztin, a SOST gén terméke, az oszteocitákra specifikus szekretált fehérje, amely gátolja a Wnt-β-katenin jelátvitelt az oszteoblasztokban, megakadályozva azok szaporodását és működését. A SOST transzkriptumok (messenger RNS) és a szklerosztin szintje drasztikusan csökken a végtagok mechanikai terhelése során, és a kirakodás során megnő. Azoknál a betegeknél, akiknél a SOST-ban funkcióvesztés mutációk vannak, az apendikuláris és axiális csontváz nagyon magas csonttömeggel rendelkezik, míg az immobilizált betegeknél, akik hajlamosak a csontsűrűség elvesztésére, a szklerosztin keringési szintje magasabb.
Az osteocyták mechanoszenzitív reakciója a végtagok mechanikai terhelésére a sejt és az extracelluláris mátrix közötti diszkrét molekuláris kapcsolatokon keresztül történik; az ilyen kapcsolatokat specifikus integrinek közvetítik. Az integrinek olyan adhéziós molekulák, amelyek a sejt felszínéről nyúlnak ki, és erőket közvetítenek a sejten, amikor az integrin disztális (extracelluláris) vége egy mátrix komponenshez, tipikusan fibronektinhez és vitronektinhez kapcsolódik, amelyek viszont más extracelluláris komponensekhez kapcsolódnak, merev tartószerkezet létrehozása. Az αvβ5 és α5β1 integrinek kötődnek a fibronektin és a vitronektin extracelluláris fehérjék specifikus arginin, glicin és aszparaginsav (RGD) motívumához.
1. ábra Irisin üzenet.
Egy nemrégiben készült tanulmányban Hyeonwoo Kim és munkatársai (DOI: 10.1016/j.cell.2018.10.025) molekuláris szinten elemezték a szekretált fehérje, az irizin csontfelszívódásra és "barnulásra" gyakorolt hatását (azaz a termogén programok indukálása fehér zsírszövetben) preadipocytákban. A szerzők megfigyelték, hogy az Fndc5, az irizin transzmembrán prekurzorát kódoló gén hiányára tervezett knockout egerek védettek voltak az oophorectomia által kiváltott trabecularis csontvesztés ellen, és kimutatták, hogy vad típusú egerekben a csontreszorpció az irizin az osteocytán expresszált integrin receptorok (A panel). Ebben az összefüggésben az irizin felülmúlja a fibronektint és más extracelluláris molekulákat. Ha az irizin hiányzik, csakúgy, mint a knockout egérben, az αv integrin receptorok kötése extracelluláris molekulákhoz, például fibronektinhez, gyengíti az osteoclast aktivitás és a csont reszorpció hatását (B panel). A szerzők az integrin jelátvitelét is bevonták az irizin preadipocitákra gyakorolt termogén sötétítő hatásának közvetítésébe (C panel). Az UCP1 az 1. fehérje szétkapcsolását jelöli.
Kim és munkatársai legújabb munkája azt mutatta, hogy az irizin közvetlenül kötődik a tenyésztett oszteocita sejtvonal által expresszált integrin receptorokhoz, és stimulálja a jelátvitelt. Az irizin nem tartalmaz RGD motívumot, de nagyon hasonló hurokszerkezetet tartalmaz a fibronektinben. A szerzők továbbá bebizonyították, hogy az irizin megvédi az oszteocitákat a tenyészet apoptózisától és in vivo indukálja a szklerosztin expresszióját. Továbbá kimutatták, hogy az Fndc5 eliminációja egerekben megakadályozza az oophorectomia által kiváltott trabekuláris csontvesztést az osteocytás osteolysis és az osteoclasticus csont reszorpció inaktiválásával (1. ábra). Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a hipotézissel, miszerint az irizin felszabadulás utánozza a végtagok kirakodási hatását, csökkentve az oszteocita mechanikai erőit és megnövekedett szklerosztin termelést. Ezek azonban nincsenek összhangban az aerob testmozgást rendszeresen végző emberek viszonylag magas irizinszintjével, valamint a test csontvesztés elleni védőhatásával.
A lipidekkel kapcsolatban a szerzők kimutatták, hogy a rekombináns irizin egereknek történő beadása termogenezist váltott ki, amelyet blokkolt egy fibronektint utánzó RGD-molekulával végzett közös kezelés. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy az irizin in vivo az integrinek révén jelez a zsírszövet felé is (1. ábra). A kutatók nem foglalkoztak azzal a pontos mechanizmussal, amellyel ez a jelzés termogenezist váltott ki. Tanulmányok kimutatták, hogy az α5 és αv integrinek az adipocita képződés során nagymértékben deregulálódnak, és alig kimutatható szinten expresszálódnak izolált lipidekkel terhelt adipocitákban (azaz fehér zsírsejtekben). Ezenkívül ezen integrinek expressziója gátolja az adipogenezist a preadipocytákban. Csakúgy, mint a csont esetében, ahol az irizin úgy tűnik, hogy az integrin jelátvitel antagonizálásával billenti az egyensúlyt a két ellentétes fenotípus valamelyike felé, úgy tűnik, hogy a termogén barna adipociták képződése („barnulásnak” nevezett folyamat) megköveteli az αv jelátvitel csillapítását az antagonizálásával irizinnel vagy ehhez hasonló molekulákkal történő hatás.
Az eredmények óvatosságra intenek az irizin terápiás alkalmazásával kapcsolatban. Az elhízással járó betegségek (például a 2-es típusú cukorbetegség) kezelésére történő felhasználása a zsírszövet megbarnulása révén csontvesztéshez is vezethet, amelynek eredményeként csontritkulás alakul ki (a rosiglitazon cukorbetegség gyógyszer mellékhatása). Másrészt megállapításaik tovább támogatják az irizint mint jelölt célpontot az oszteoporózis kezelésében.
Bibliográfiai forrás
Csontozd fel Irizint
Stephen R. Farmer, Ph.D.
Bostoni Egyetem Orvostudományi Kar Biokémiai Tanszéke.