Marina Bárcena vagyok, a Navarrai Egyetem orvosbiológiai kutatója 2018-ban, és egy tanulmányról fogok mesélni, amelyet nemrég publikáltunk a „Gut” folyóiratban. Ezt a munkát a Navarrai Egyetem Alkalmazott Orvosi Kutatási Központ Hepatológiai Tanszékén végezték, Dr. Maite García Fernández-Barrena és Matías Ávila professzor közös vezetésével.

májfibrózis

MI A MUNKA?

Ebben a munkában olyan új mechanizmusokat írtunk le, amelyek szerepet játszanak a máj sztrómasejtjeinek aktiválásában, amelyek kulcsszerepet játszanak a májfibrózis kialakulásában. Ezenkívül képesek voltunk olyan gyógyszer kifejlesztésére, amely képes specifikusan blokkolni ezeket a mechanizmusokat, ezáltal csökkentve a májfibrózist különböző kísérleti modellekben. Olyan új kísérleti modellt is alkalmazhattunk (az Egyesült Királyság Newcastle-i Egyetem kutatócsoportjával együttműködve), amely lehetővé tette számunkra a gyógyszer tesztelését különböző betegek májszöveteiben. Ez arra szolgált, hogy humán mintákban igazoljuk a kísérleti laboratóriumi modellekben korábban talált eredményeket.

MI A MÁJ FIBROZIS, ÉS HOGYAN TÖRTÉNIK?

AZ EPIGENETIKAI SZABÁLYOZÁS FOGALMA

Az epigenetikai szabályozás viszonylag új fogalom. Ha a nagy Wikipédiára megyünk, és az „epigenetikára” keresünk, akkor az első dolog, hogy leírja, hogy a kifejezés a görög epi-ből származik, benne vagy tovább, a genetikában. A kifejezést Conrad Hal Waddington alkotta meg 1942-ben a gének és a környezet organizmusokban előforduló kölcsönhatásainak tanulmányozására. Egy másik általánosan használt definíció az, amely az epigenetikát minden olyan mechanizmusként definiálja, amely a gének expresszióját a DNS-szekvencia módosítása nélkül szabályozza. Bár ezek a definíciók már segítenek abban, hogy jobban megértsük, mi az epigenetika, annak, aki először hallgatja, azt szeretném mondani, hogy ez az irányelvek vagy szabályok összessége, amellyel olvasunk valamit. Szöveg esetén ezek az irányelvek jelenthetik a szöveg elolvasásának módját: balról jobbra vagy fordítva, felülről lefelé vagy fordítva, az összes szó vagy a szavak kihagyása, a mondatok megismétlése vagy a kifejezések kihagyása stb. A szöveg (a DNS-t szimbolizálva) ugyanaz marad, míg az olvasási minták (epigenetikus jelek) az üzenet megváltozását okoznák olvasáskor (ami eltérő génexpressziót eredményezne).

Az epigenetika másik nagyon fontos szempontja, amelyet figyelembe kell venni, a dinamizmusa. Ez gyorsan megváltozhat a sejtek külső ingereire reagálva, és ezáltal a sejtek eltérő módon reagálhatnak a kapott környezeti ingerektől függően.

MILYEN EPIGENETIKAI MECHANIZMUSOKAT FELFEDEZTÜNK, MELYEK BEVONATTAK A MÁJ FIBROZISBAN?

Vizsgálatunk során felfedeztük, hogy a hiszton-metil-transzferáz, a G9a és a DNS-metil-transzferáz, a DNMT1 által alkotott epigenetikus komplex kulcsfontosságú szerepet játszik a csillagsejtek aktiválásában és a máj fibrogenezisének kialakulásában. Már ismert volt, hogy ezek a sejtek erősen átprogramozzák a génexpressziójukat, amikor a májat károsítják. Ennek a folyamatnak a "legfontosabb epigenetikus szereplőiről" azonban keveset tudni. Figyelembe kell venni, hogy a fibrotikus máj általában olyan károsodás jeleit fogadja, amelyek genetikai expressziójuk módosításával befolyásolják a csillagsejtek fenotípusát. Mint már korábban kifejtettem, az epigenetikus enzimek kulcsfontosságú szerepet játszanak a környezeti ingerekre adott válaszban, például azokban, amelyek felelősek a gének expressziójának modulálásáért.

Munkánk betekintést nyújt a máj csillagsejtek újraprogramozásának új kulcsszereplőibe. Ezenkívül lehetővé tette számunkra annak bemutatását, hogy ezek a sejtek erőteljes metabolikus átprogramozáson mennek keresztül fibrogén ingerekre reagálva ezen epigenetikus módosítók stimulálása révén. E sejtek metabolikus újraprogramozása egy nagyon új koncepció, amelyről jelenleg keveset tudunk. Megfigyelhettük, hogy a G9a és a DNMT1 a profibrogén ingerekkel szemben amellett, hogy részt vesz a fibrotikus és extracelluláris mátrix gének expressziójának szabályozásában, részt vesz a glikolízis/glükoneogenezisben való expressziójának szabályozásában utak és ágak. Úgy tűnik, hogy mindkét folyamat összehangolt módon zajlik.

Másrészt kifejlesztettünk egy olyan gyógyszert, amely képes az aG9a és a DNMT1 blokkolására (ezt kettős inhibitornak hívjuk). Megmutattuk, hogy ennek a gyógyszernek az összes tesztelt modellben erőteljes antifibrotikus hatása van. Fontos kiemelni, hogy az általunk alkalmazott modellek között napokig profibrogén ingereknek kitett emberi májszövetet találunk. Ez a kísérlet nagyon ígéretes eredményeket hozott, mivel ugyanazokat az antifibrotikus hatásokat figyeltük meg az emberi májmintákban, mint korábban a sejtekben és az állatmodellekben. A gyógyszerek nagyon fontos szempontja, hogy a várt hatás mellett nem rendelkeznek toxicitással, mivel egyébként nem használhatnánk őket. Ez az emberi májjal végzett kísérlet megerősítette, hogy gyógyszerünk nem volt mérgező.

Összefoglalva, új epigenetikus enzimeket azonosítottunk, amelyek fontos szerepet játszanak a májfibrózis kialakulásában, és bebizonyítottuk, hogy farmakológiai gátlásuk lelassíthatja ennek a betegségnek a progresszióját. Bizonyítékot szolgáltattunk arról is, hogy a metabolikus újraprogramozás milyen szerepet játszik a máj fibrogenezisében, és hogyan lehet az epigenetikai szinten manipulálni a folyamat megfordításához.

A MEGÁLLAPÍTÁSOK HOGYAN HATÁSA A KLINIKAI GYAKORLATOT?

A krónikus májbetegségek pusztító hatásainak enyhítése érdekében napjainkban sürgősen hatékony antifibrotikus terápiák kidolgozására van szükség, amelyek előfordulása társadalmunkban növekszik. Munkánk során egy új terápiás megközelítést írtunk le a májfibrózis kezelésére epigenetikus gyógyszerek alkalmazásával. Ezenkívül nagyon valószínű, hogy ezek a májfibrózisról szóló felfedezések más szervekre is extrapolálhatók, amelyek szintén szenvednek ebben a patológiában, például a tüdőben vagy a vesében.