GNAO1: egy új gén, amelyet a korai gyermekkori dystóniában figyelembe kell venni
- Szerzői:C. Marecos, S. Duarte, I. Alonso, E. Calado, A. Moreira
- Elhelyezkedés:Journal of neurology, ISSN 0210-0010, 66. évf., 2018. sz. 9., pp. 321-322
- Idióma: spanyol
- A teljes szöveg nem érhető el (További információ.)
- Összegzés
Gyermek, akit 15 hónaposan először gyermekgyógyászati neurológiai értékelésre irányítottak hipotónia és motoros késés miatt. 6 hónaposan egyenesen tarthatta a fejét, 10 hónaposan pedig támasz nélkül ülhetett. 15 hónaposan globális késést mutatott be a fejlődésben, a hipotóniában, az általános dystóniában és a növekedés visszamaradásában. Nem voltak piramis vagy kisagy jelek, és a dystonia hasonló maradt a nap folyamán. 3 évesen nem tudott járni, jelentős disztóniája és choreája volt, ami dysartriát, hipersalivációt és etetési nehézségeket okozott. 2 mg/kg/nap levodopát kezdtek el, és a dystonic testtartás javult. Támogatással tudott járni, kezével táplálkozhatott, és javult a hipersalivációja és a dysarthriája is. Nem tolerálta a levodopa 4 mg/kg/napnál nagyobb adagot. 4 éves korára képes volt segély nélkül járni, kanállal kezelni és tíz érthető szót beszélni. A szülők úgy döntöttek, hogy abbahagyják a levodopát, és a páciens globális késéssel, hipotóniával, dystóniával és choreával fejlődött.
6 éves korában bárányhimlő fertőzést diagnosztizáltak nála, amely a második napon dystonic állapotba fejlődött. Három napra kórházba került, ahol szükség szerint újraindították a levodopát risperidonnal és diazepammal kombinálva. A lemerülés után a disztónia súlyosbodása miatt a levodopát abbahagyták, míg a risperidon és a diazepam fennmaradt.
Néhány hónappal később az izgalom és a stressz váltotta ki a gyakori epizódokat, amelyek a dystonia és a chorea súlyosbodásából és a ballizmus megjelenéséből álltak. Karbamazepinnel, klonazepámmal és acetazolamiddal risperidonnal együttesen kezelték, javulás nélkül. Terápiás optimalizálására felvették, és haloperidollal és trihexifenidilrel bocsátották ki. Továbbra is gyakran előfordultak a hiperkinetikus mozgások súlyosbodási epizódjai, amelyeket orvosi kezeléssel nehéz volt kezelni. Az érzelmi kontroll némi javulást észlelt a tetrabenazin és a propanolol esetében. Valproátot és klórpromazint is teszteltünk.
11 éves korában a beteget egy intenzív érzelmek által kiváltott és rhabdomyolysis (maximális kreatin-kináz: 11 000 U/ml), prerenalis elégtelenség és súlyos motoros regresszió miatt bonyolított második dystonic állapot miatt vitték fel az intenzív osztályra. feje felfelé. Szükség volt nyugtató szerekre (maximális midazolam infúzió 3 µg/kg/perc, ketamin és klórhidrát) és biperidénre. A risperidon, vagy a tetrabenazin és propanolol nagyobb dózisai esetén nem volt javulás. A ketogén étrendet kipróbálták, semmi haszon nélkül. Kirendelték és tetrabenazinnal és midazolámmal a rehabilitációs egységbe irányították.
Két hónappal később visszahozták a dystonic állapot újabb epizódjával, amelyet midazolám, klórhidrát, biperidén, klonidin, klórpromazin és metamizol infúziójával szabályoztak.
Az eset és az Ananth és mtsai [6] által leírt gyermekek klinikai jellemzőinek hasonlóságának felismerése a GNAO1 gén tanulmányozásához vezetett. Ezután kóros változatot azonosítottak, c.626G> A; p.Arg209Hez az említett génben van. A genetikai szűrést polimeráz láncreakcióval végzett amplifikációval, majd a teljes GNAO1 kódoló régiók és az intronikus határoló szekvenciák közvetlen kétirányú szekvenálásával végeztük. Egyéb metabolikus és képalkotó vizsgálatok normálisak voltak. Két agyi mágneses rezonancia és spektroszkópos mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat 2 és 7 év alatt normális volt, a mutációk szűrése a DYT1-ben, az SLC2A1 a GLUT1 és SCL6A3 esetében negatív volt. Egy kiterjedt metabolikus elemzés normális volt, beleértve a cerebrospinális folyadékban lévő neurotranszmittereket, a glükorrhachiát, az aminosavakat és a szerves savakat, a réz- és ceruloplazmin, laktát, piruvát, purinok és piramisok, a homocisztein, a transzferrin elektroforézist, a biotinidáz szintjét és az izombiopsziát.
A diagnózis után a topiramátot bevezették, nagy javulás nélkül. Mély agyi stimulációt is elkezdtek, amely csökkentette a dystonia epizódjainak gyakoriságát és intenzitását, valamint a chorea romlását.
A korán kialakuló epilepsziás encephalopathia volt a klinikai megjelenés, amely eredetileg a GNAO1 génmutációkkal társult, beleértve az Ohtahara-szindrómát, az infantilis migráns malignus parciális epilepsziát, a West-szindrómát és más formákat [5]. Egy nemrégiben készült áttekintés során 26 betegből 12-ben volt ilyen fenotípus, 14-ben pedig mozgászavarok, hipotónia és fejlődési késés volt [5]. Menke és munkatársai [5] szerint genotípus-fenotípus összefüggés várható. A 40, 174, 191-197, 199, 203, 233, 227, 231, 270, 275 és 279 kodonok betegségeket okozó variánsai a korai gyermekkori epilepsziát okozzák [5]. Másrészről a 209-es és 246-os kodonok hülyeségváltozásai előre jelezhetik a hiperkinetikus mozgászavarokat, a hipotóniát és az epilepszia nélküli fejlődési késleltetést [5]. Ez utóbbit 14 hasonló profilú gyermeknél írták le, amelyek többségükben a koreoatetózis vagy a dystonia, a hipotónia és a gyermekkori stabil fejlődési késésből állnak. A kisgyerekek éberek és reagálók, a fej kerülete normális volt, és nem voltak diszmorf tulajdonságok.
Esetünkben mozgásszervi rendellenességet, hipotóniát és a fejlődési késés fenotípust írtak le egy olyan gyermeknél, akinek a 6. kodonban c.626G> A értelmetlen változata volt, ami változást eredményezett a p.Arg209His-ben. Ez a c.626G> A GNAO1 egyik változata hasonló klinikai megjelenést okozott más betegeknél is [7]. Az aminosav funkcionálisan fontos fehérje doménben helyezkedik el, és felelős a downstream effektorok aktiválásáért a GTP-kötésnél [7]. Ez a változás bekövetkezhet de novo, vagy öröklődhet a nemi mirigy mozaikosságú szülőitől [7]. Esetünkben a mutáció nem volt jelen a szülőknél. Menke és mtsai [5] 5-15% -os visszatérési kockázatról beszélnek.
A kezelést illetően a korai encephalopathia fenotípusa refrakternek tűnik az epilepszia elleni gyógyszerekkel szemben, és jó reakciót ad a ketogén étrendre [5], ami azt sugallja, hogy korán tesztelni kell [5]. Elméletileg a szelektív kalciumcsatorna-blokkolóknak hatékonyaknak kell lenniük, mivel a kalciumáram gátlása in vitro bizonyított. Azonban epilepsziás encephalopathiában szenvedő gyermekeknél a topiramát alkalmazásának előnyeit nem írták le [5].
Úgy tűnik, hogy a mozgászavarok fenotípusa mély agyi stimulációval javul [7]. Kulkarni és munkatársai [7] a technika működésének javulását a motoros funkció és az encephalopathia javulását írták le.
Ezeknek a betegeknek az orvosi kezelése kihívást jelent. Ananth és munkatársai [6] négy súlyos hiperkinetikus exacerbációjú gyereket és egy motort regresszióban szenvedő gyermeket írtak le [6]. A klonidin, az antiepileptikumok és a trazodon nem mutattak egyértelmű tartós előnyöket [6]. A tetrabenazin, a baklofen, a benzodiazepinek és a risperidon néhány beteg számára hasznos lehet. Esetünkben az orvosi kezelés nem volt következetesen hasznos és nem akadályozta meg az akut exacerbációkat. Sakamoto és munkatársai [11] egy 18 éves nőről számoltak be, aki a choreából topiramáttal javult. A topiramátot páciensünknek minden előny nélkül adták be.
Összefoglalva, beszámolunk a betegség kialakulását okozó GNAO1-variáns miatti korai dystónia esetéről, amelynek tipikus fenotípusát akut exacerbációk bonyolítják, amelyek miatt az intenzív osztályra kell belépni, és amely súlyos motoros regressziót okoz anélkül, hogy tartósan reagálna az orvosi kezelésre. kezelés. A mély agyi stimuláció javította a klinikai lefolyást, ahogy más szerzők korábban leírták.