DeCS leírók: HOMOCYSTEIN/anyagcsere; ATHEROSCLEROSIS.
Az utóbbi években egyre gyakrabban jelennek meg jelentések, eredeti cikkek és áttekintések a hiperhomociszteinémia és az atherogenezis kapcsolatáról a világ orvosi szakirodalmában. Ezért érdekes áttekinteni ennek az aminosavnak az anyagcseréjét, azokat a tényezőket vagy körülményeket, amelyek a plazma koncentrációjának növekedésével előidézhetik vagy kialakulhatnak, valamint az ateroszklerózis összetett jelenségéhez kapcsolódó lehetséges mechanizmusokat.
A homocisztein metabolikusan a metioninból származik, egy esszenciális aminosav, amely azon kívül, hogy a peptidek és fehérjék prekurzora és alkotóeleme, fontos metabolikus funkciót tölt be azáltal, hogy részt vesz egy metilcsoport transzfer rendszerben. Az 1. ábrán ennek a rendszernek a reakciószekvenciája látható. Aktiválása után a metionin metilcsoportját egy metiltranszferáz által katalizált reakcióba állítja, és S-adenozil-homociszteint eredményez, amelyet az adenozin hidrolízisével szétbontanak, és szabad homociszteint kapunk. 
1. ábra Homocisztein képződés metioninból.
Homocisztein úti célok
A homocisztein egyéb lehetséges sorsa
A diszulfidhidak kialakulása más metabolitokkal is előfordulhat, amelyek tiolcsoportot tartalmaznak, ez főleg ciszteinnel történik, és homocisztein vegyes diszulfidjait szabad ciszteinnel vagy peptidek és fehérjék ciszteinmaradékával kapják. Ez az utolsó változat néven ismert fehérjéhez kötött homocisztein, 1,2 a keringő homocisztein domináns formája. 4 Egy másik lehetőség az, hogy egy vízmolekula elvesztésével a homocisztein-tiolakton. két
Számos cikkben a feltételeket ismertették plazma homociszta (e) ina és homociszta (e) inémia, Ezt úgy értjük, mint a szabad homocisztein, homocisztein, ciszteinnel kevert diszulfidok, fehérjéhez kötött homocisztein és homocisztein-tiolakton együttese vagy plazmakoncentrációja. 2,5,6 Egyetértünk Jacobsen Az 1. cikk annyiban, hogy a keringő homocisztein több változatának kijelölése archaikus és grammatikai, sőt gyakorlati szempontból is helytelen, ezért a helyes dolog a kifejezés használata plazma teljes homo-cisztein vagy homociszteinémia.
Mint később kiderül, az ezzel a metabolittal kapcsolatos legtöbb klinikai vizsgálatban meghatározzák az összhomocisztein plazmakoncentrációját, vagyis a medence, ennek körülbelül 70-90% -a felel meg a fehérjéhez kötődő, 5-10% -a homocisztein, 5-10% -a homocisztein-cisztein és csak körülbelül 1% -a redukált homociszteiné. 1,2 A meg nem kötött fehérjét a vese glomerulusaiban szűrjük, nagy része visszaszívódik a vesetubulusokban, így csak nagyon kis mennyiség választódik ki a vizelettel. 7
A homocisztein tehát a metionin-anyagcsere normális terméke, amely nem kering nagy mennyiségben, mivel a metionin-visszanyerési úton vagy a cisztein-képződés útján visszavezethető. Ez a metabolit az általános keringésben és a szövetekben, tiolcsoportjának köszönhetően, hajlamos diszulfid hidakat képezni, mind a molekulái, mind a többi -SH csoport vegyületei között. Így a homocisztein és az általa képződött diszulfidok redox-párnak tekinthetők: redukált forma-homocisztein, oxidált formák-diszulfidok (homocisztein, homocisztein-cisztein).
Ezen ismertetett metabolikus rendeltetési helyeken kívül érdekes lehet az endothelsejtekben a nitrogén-oxidot tartalmazó specifikus út. 8 Ez az érdekes kémiai hírvivő oxigén jelenlétében reagál a homocisztein szulfhidrilcsoportjával, és S-nitrozo-homo-ciszteint alkot, ezzel blokkolva ennek a csoportnak a lehetséges reakcióit (4. ábra).
4. ábra Nitrogén-oxid (NO) reakció oxigén jelenlétében
A plazma homocisztein és referenciaértékek meghatározása
A Chilei Táplálkozási és Élelmiszer-technológiai Intézet nemrégiben készített jelentésében 128 állítólag egészséges felnőtt (22–78 éves) felnőttnél a talált plazmaértékek 9,7 ± 6,0 µmol/L férfiak és 7, 0 ± 3,1 µmol/l voltak. L nőknek. 16.
Azokat az embereket, akiknek éhgyomri értéke meghaladja a 15 μmol/L-t (a 95. percentilis), a hordozónak tekintik hiperhomociszteinémia, 3,6,17, amely szerint Kang mások pedig besorolhatók mérsékelt (15-30 µmol/l), közbülső (31-100 µmol/l és szigorú (> 100 µmol/l). 17 Azonban, Jacobsen Az 1. ábra azt sugallja, hogy olyan "kívánatos értékekről" kellene beszélni, amelyek 10 µmol/l-nél kisebbek lennének.
Azoknál a betegeknél, akiknél az aminosavval kapcsolatos rendellenességek gyanúja merül fel, és éhomi plazmaszintjük a "normális" tartományba esik, a túlterhelési teszt metionin. Ebben az esetben az éjszakai böjt után megmérik az alap plazmakoncentrációt és 4–8 órás metioninoldat (100 mg/testtömeg-kg) fogyasztása után. A beteget hiperhomociszteinémia hordozójának kell tekinteni, ha a túlterhelés utáni plazmaérték meghaladja az éhomi becslés átlagértékének 2 standard eltérését (SDD). 18.
A hiperhomociszteinémia patogenezise
Genetikai eredetű hyperhomocysteinemias
N5, N10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz hiány (homocystinuria II): A remetilációs út ezen enzimének hiányában szenvedő homozigóta betegeknél súlyos hyperhomocysteinemia is kialakul, bizonytalan prognózissal, részben a hatékony terápia teljes hiánya miatt. 22.23
A B12-vitamin anyagcseréjének veleszületett hibái: Ezek genetikai eredetű változások a kobalamin felszívódásában, transzportjában és aktiválásában, amelyek a metionin-szintáz aktivitásának csökkenését és ezáltal hiperhomociszteinémiát eredményeznek. 32 Bár a metioninszintáz gén mutációit is leírták, előfordulásuk és hozzájárulásuk a plazma homociszteinszint emelkedéséhez heterozigóta betegeknél még tisztázandó. 1
Táplálkozási hiányosságok miatt kialakuló hiperhomociszteinémák
Számos jelentés szól a kobalamin és folacin táplálkozási hiányában szenvedő betegeknél a plazma teljes homocisztein koncentrációjának emelkedéséről, valamint negatív korrelációról a folát, a B12 és B6 vitamin szérumszintje és a plazma homocisztein szintje között. 33-35 Egyes szerzők azt is felvetették, hogy az 1 vagy 3 vitamin alacsony szérumszintje hozzájárul a hiperhomociszteinémia eseteinek csaknem kétharmadához. 3. 4
Másrészt egy, főleg folacinnal vagy ezeknek a vitaminoknak a különböző kombinációival történő kiegészítés sikeresen csökkentette a teljes homocisztein plazmaszintet. 36,37 Ha figyelembe vesszük a folacin forrásaként szolgáló főbb ételeket és a nyugati társadalmakban elterjedt étkezési szokásokat, akkor nyilvánvaló, hogy túlsúlyban van a vitamin alacsony fogyasztásának paradoxona és a viszonylag metioninban gazdag ételek túlsúlya; ezzel elősegítik a keringő homocisztein emelkedését az étkezés utáni időszakban, és ezért az erek endotheliális funkciójának romlásának lehetőségét. 1.38
A hyperhomocysteinemia egyéb okai
Pajzsmirigy alulműködés: Hypothyreos betegeknél hyperhomocysteinemia jelenlétéről számoltak be, anélkül, hogy egyértelmű magyarázatot adnának a miértre. 1,2 A közelmúltban készült jelentésben 39 a szerzők a hipotireózisban szenvedő betegeknél magasabb plazma homocisztein-értékeket találtak, mint a pajzsmirigy-túlműködő betegeknél és a kontrollcsoportba tartozó egyéneknél. Érdekes módon a pajzsmirigy-alulműködő betegeknél a szérum kreatininszintje is magasabb volt, mint a kontrollokban.
Átfogó vérszegénység: Figyelembe véve a kobalamin szerepét a remetilációs folyamatban, logikus, hogy az e vitamin elégtelen felszívódását mutató betegeknél a plazma homocisztein szintje megemelkedik. két
Rák: Különböző típusú karcinómában szenvedő betegeknél, elsősorban emlő-, petefészek- és hasnyálmirigy-betegeknél magas homocisztein-szintről számoltak be; valamint akut limfoblasztos leukémia esetén. Ez azzal a kísérleti megfigyeléssel magyarázható, hogy a tenyészetben transzformált sejtek nem képesek metabolizálni a homociszteint. 2.40.41
Kábítószerek vagy drogok: A jelenlegi terápiás arzenálban vannak olyan gyógyszerek, amelyek ilyen vagy olyan módon megnövelhetik a homocisztein plazmakoncentrációját. A metotrexát, a rákellenes gyógyszer erőteljesen gátló hatást fejt ki a folát-reduktázra, amely kulcsfontosságú enzim a folacin aktiválásában, ezért ennek a gyógyszernek a fogyasztása nem állandó jellegű növekedést okoz a keringő homociszteinben. 42 A fenotoin (fenitoin), a motoros kéreg szintjén ható görcsoldó, fő hatásától eltekintve, megállapították, hogy interferenciát mutat a folát anyagcseréjében, ez magyarázza a terápiás alkalmazása során megfigyelt mérsékelt hiperhomociszteinémiát. Az ismert metilxantincsaládból származó teofillin, amelynek gátló hatása a foszfodiészterázra jól ismert, hiperhomociszteinémiát okozhat, ha megzavarja a B6-vitamin koenzimás piridoxal-foszfát szintézisét. 2 Felvetődött, hogy a kolesztipol és a nikotinsav - a lipidek keringési szintjét csökkentő gyógyszerek - a folát felszívódásának megváltoztatásával emelhetik a homocisztein plazmaszintjét. 43
Mérgező szokások: A norvégiai Hordaland-tanulmányban összefüggést találtak a dohányzás és a túlzott kávéfogyasztás, valamint a hiperhomociszteinémia megjelenése között, valószínűleg a piridoxal-foszfát szintézisébe való beavatkozás miatt. 44,45 Krónikus alkoholizmusról is beszámoltak a megemelkedett plazma homocisztein okaként, úgy tűnik, hogy ennek oka e betegek táplálkozási hiánya. 46
Szívtranszplantált betegek: A szívátültetett betegek közepes vagy közepes fokú hyperhomocysteinemiában szenvednek, amely részben veseelégtelenséggel állhat összefüggésben. 47
A hiperhomociszteinémia kapcsolata az érelmeszesedéssel
Az azóta eltelt csaknem 3 évtized alatt számos tanulmány megpróbálta tisztázni ezt a lehetséges összefüggést, különösen a homocisztein becslésére szolgáló egyre érzékenyebb és specifikusabb módszerek kidolgozásán keresztül. Rászed Y Loscalzo 2 megállapítja, hogy több mint 20 eset-kontroll és longitudinális vizsgálat igazolta ezt a kapcsolatot.
A maga részéről Kronenberg, 7 krónikus vesebetegségben szenvedő kardiovaszkuláris szövődményekkel kapcsolatos metabolikus tényezőkről tanulmányozó 3 kutató 3 legutóbbi prospektív tanulmányra hivatkozik, amelyek szoros összefüggést mutatnak a magas plazma homocisztein-koncentrációk és az érelmeszesedéses változások között.
Ezért az elmúlt 10 évben több mint 80 kockázati megközelítéssel járó epidemiológiai tanulmány 1 megerősíti ezt a kapcsolatot; Ami még tisztázandó, hogy a homocisztein, vagy inkább a hiperhomociszteinémia, az ateroszklerózis ok-okozati tényezője vagy kísérőeleme-e, annak meghatározása érdekében, hogy melyek a mögöttes kórélettani mechanizmusok, és végül, ha korrekciója megelőzésként vagy hatékony kezelésként szolgálhat súlyos következmények, például koszorúér-betegség, agyi érrendszeri balesetek és perifériás érrendszeri események.
Valószínű kórélettani mechanizmusok
Oxidatív károsodás
A homocisztein és a homocisztin közvetlen hatása
A homocisztein kétfázisú hatását figyelték meg az érfal extracelluláris mátrixában zymográfiával mért kollagenáz aktivitásra is. 54.
Azt is jelentették, hogy ezen aminosav redukált formája a szöveti plazminogén aktivátor és az Annexin II kölcsönhatására gyakorolt gátlást vagy blokkolást jelentett, 55 ez változást okozhat az érfal endothelsejtjeinek antitrombotikus mintázatában.
Legutóbbi áttekintésében Jacobsen Az 1. csoportja megállapításaira spekulál: a kultúrában élő emberekből származó aorta endoteliális sejtek nem expresszálják a cisztationin-b-szintáz (CBS) aktív formáját, így ezek a sejtek nem képesek a kéntelenítés útján elindítani a homocisztein katabolizmust, így hajlamosabbá teszik őket a koncentráció.
Ugyanez a szerző arról számol be, hogy kutatócsoportja kimutatta, hogy a 10-50 μmol/L nagyságrendű homocisztein koncentráció stimulálja a kemotaktikus protein-1 (PQ-1) expresszióját a tenyésztett aorta endothelsejtekben, ezt a hatást nem figyelték meg. más kénes aminosavakkal (cisztein, cisztin, metionin és homocisztein). 1 A PQ-1 erős kemotaktikus szer a CC Chemokine család monocitáihoz, így ez az eredmény az ateroszklerózis egyik patofiziológiai jelenségére, az érfal gyulladásos válaszára utal, amelyet ebben az esetben megemelkedett homocisztein-koncentráció okoz.
Másrészt a Tyagi, 56, aki megpróbálta kimutatni, hogy a homocisztein oxidált formája, a homocisztein, korai érelmeszesedést okozhat a szívben. A szerző az emberi szív koszorúereiből izolált simaizomsejteket tenyésztette idiopátiás kardiomiopátiával. A homocisztin hozzáadása a tenyészetekhez a CML-ek számának nyilvánvaló növekedését eredményezte, vagyis e sejtek szaporodását serkentette, amelyet blokkolt az antioxidáns N-acetil-cisztein (NAC) hozzáadása. A homocisztin emellett idő- és dózisfüggő módon indukálta a kollagén szintézist, ezt a hatást gátolta NAC vagy redukált glutation hozzáadása a táptalajhoz. És végül be tudta mutatni a homocisztin megkötésének képességét 25–40 kDa-os fehérjékkel, amelyek ezen sejtek plazmamembránjában és citoszoljában találhatók a tenyészetben, ezt a hatást a NAC gátolta. A szerző azt javasolja, hogy ezek a fehérjék specifikus receptorok lehetnek az oxidált homocisztein számára, így érdekes kutatási területet nyitnak meg.
Hatások a nitrogén-oxid anyagcserére (nem)
A simaizomsejtekben azonban van egy másik hatás is, Rászed és további 58 ember beszámol arról, hogy a homocisztein közvetlenül vagy a reaktív oxigénfajok által közvetíti az NFkB által mért nitrogén-monoxid-szintáz 2 (NOS 2) indukciójával ezekben a sejtekben az NO-termelés növekedését, ami a homocisztein, mivel a fent említett transzkripciós faktor szerepe a simaizomsejtek szaporodásában a tenyészetben bebizonyosodott. 59
Homocisztein-tiolakton-függő rendellenességek
Kétségtelen, hogy a kísérleti eredmények óriási összefüggése ellenére továbbra is kockázatos azt állítani, hogy vitathatatlan ok-okozati összefüggés van a hiperhomociszteinémia és az érelmeszesedés között, de kétségtelen, hogy ez az állapot még egy kockázati tényezőnek tekinthető ehhez az ember életében rejlő kóros folyamathoz. Azok az okok és tényezők ismerete, amelyek elősegítik ennek a metabolitnak és származékainak az általános keringésben és a szövetekben való emelkedését, valamint annak korrekciójának lehetséges módjait, főként vitamin-kiegészítőkkel és helyes táplálkozási szokásokkal, és röviden: az egészséges táplálkozással az életmód - bár tudományosan nem bizonyított, hogy a teljes homocisztein plazmakoncentrációjának csökkenése megállíthatja az ateroszklerotikus folyamatokat és azok fő megnyilvánulásait - új kihívások elé állítja az orvostudományt, ennek a csapásnak a megközelítését és különösen a megelőzés szempontjait és az egészségfejlesztés.
ÖSSZEFOGLALÁS
Tárgycímek: HOMOCISTEIN/anyagcsere; ATHEROSCLEROSIS.
BIBLIOGRÁFIAI HIVATKOZÁSOK
Beérkezett: 1999. június 1-én. Jóváhagyva: 1999. június 15-én.
Dr. Arturo Menéndez vezető. Ave. Los Ancianos, 13. épület, Apt 21. Reparto Previsora, Camagüey.
E-mail: [email protected]
A magazin teljes tartalma, kivéve, ha azonosítják, a Creative Commons Licenc alatt van