A maláriaellenes szerek olyan gyógyszerek, amelyeket számos országban széles körben alkalmaznak a reumás betegségek, például a szisztémás lupus erythematosus és a reumás ízületi gyulladás, kezelésére. Mexikóban továbbra is széles körben elfogadottak alacsony költségük és kevés káros hatásuk miatt, amelyek többsége nem súlyos és visszafordítható. A szemészeti szinten azonban ezen gyógyszerek metabolitjai felhalmozódnak, ami vizuális károsodást okoz, amely visszafordíthatatlanná válhat. Ezért fontos e betegek szemészeti értékelése és megfelelő nyomon követése. Klinikai eseten keresztül szemléltetjük a szemészeti jellegzetességeket, valamint a retina toxicitásának rizikófaktorait, és végül megvitatjuk az ezen gyógyszereket használó betegek diagnosztizálásának és nyomon követésének jelenlegi irányelveit.

Bevezetés

A maláriaellenes szerek, a klorokin és a hidroxi-klórokin, 1943-ban, illetve 1955-ben bevezetésük óta széles körben ismertek és használtak [1]. Gyakran alkalmazzák módosító gyógyszerként többek között reumás autoimmun betegségek, például reumás ízületi gyulladás [2] és szisztémás lupus erythematosus [3] esetén.

A maláriaellenes szereket alacsony költségük és jó biztonsági profiljuk miatt széles körben használják Mexikóban és más fejlődő országokban, összehasonlítva más másodvonalbeli gyógyszerekkel [4], vagy más gyógyszerekkel kombinálva [5]. Noha a hidroxi-klórokin kevésbé mérgező, mint a klorokin [6], utóbbi alkalmazása Mexikóban alacsonyabb költségei miatt gyakoribb.

A maláriaellenes gyógyszerek alkalmazásának abbahagyásának legfontosabb oka a használatukkal járó káros hatás. Számos káros hatást írtak le, amelyek közül a leggyakoribb a gyomor-bélrendszer (anorexia, fogyás, hasi fájdalom, gyomorégés, hányinger és hányás) (10-20%) és a bőr (alopecia, pigmentációs változások, szárazság, viszketés, kiütés: exfoliatív, maculopapularis), csalánkiütés, lichenoid) (10%) [1], többségük nem súlyos és reverzibilis. A retina toxikus károsodása a legsúlyosabb káros hatás ezeknek a gyógyszereknek a visszafordíthatatlan látásvesztés veszélye miatt. A retina toxicitása mellett a maláriaellenes szerek a toxicitás egyéb megnyilvánulásait is megjeleníthetik a szem szintjén, beleértve a spirálmintás epitheliális keratopathiát, a szubkapsuláris szürkehályogot, a retinopathiát, az optikai atrófiát, az alkalmazási bénulást és az extraocularis izmok bénulását [7], [8].

Bár a retina toxikus hatásait a kezelés megkezdésétől számított néhány hónapon belül leírták [9], [10], az esetek túlnyomó többségében a kockázat az alkalmazás időtartama alatt növekszik, becslések szerint körülbelül 1%, 5-7 év után. klorokin használata [11]. A maláriaellenes szerek retina szintű lerakódása hosszú évek óta leírt betegség; a klorokin-toxicitás eredeti leírása Hobbs 1959-ből származik et al. [12], míg a hidroxi-klorokin-toxicitást először 1967-ben írta le Schearer et al. [13]. Előfordulása az alkalmazott gyógyszer, a diagnosztikai kritériumok és a szűrési stratégiák szerint változik. Beinsten a klorokin-toxicitás kezdeti előfordulási gyakoriságáról 10%, előrehaladott retinopathiában csak 0,5% -ról számolt be [8], míg a hidroxi-klorokin-toxicitás 0,08% -ról [14] 3,4% -ra [tizenöt].

Diagnózis, kimutatás és ellenőrzés

A maláriaellenes gyógyszerek alkalmazásával összefüggő szemkárosodás súlyossága miatt különféle szövetségek iránymutatásokat dolgoztak ki e betegek nyomon követésére. Az egyik legelterjedtebb és legszélesebb körben az Amerikai Szemészeti Akadémia (AAO) által javasolt javaslat volt 2002-ben [23], amely megemlíti, hogy több tényezőt is figyelembe kell venni, a legfontosabb az alkalmazott dózis; a 400 mg/napnál nagyobb hidroxi-klorokin-adag vagy a 6,5 ​​mg/kg ideális testsúlynál nagyobb dózis kis emberek számára, és 250 mg/nap vagy több, mint 3 mg/kg az ideális tömeg a klorokin esetében kockázatosnak tekinthető.

Új tanulmányok fényében az Amerikai Szemészeti Akadémia 2011-ben áttekintette ezeket az irányelveket [26], amelyben a kumulatív dózist (több mint 1000 g hidroxi-klorokin és 460 g-ot nagyobb mértékben) a monitorozás szempontjából a legalkalmasabb paraméternek tekintették. . Az adag mellett a kezelési idő is fontos tényező; Bár az irodalom leírja, hogy a retina toxicitásának kockázata öt év használat után megnő, annak korábbi bemutatásához vannak kockázati tényezők: 60 év feletti életkor, megnövekedett testzsír-, vese- vagy májbetegség vagy korábbi makula betegség [26]. A legfrissebb, 2016 májusában közzétett irányelvek [27] ismét a napi adagot tekintik a legfontosabb rizikófaktornak, de most a beteg tényleges súlyán alapulnak; azt javasolják, hogy az 5,0 mg/kg-nál nagyobb hidroxi-klórokin és a 2,3 mg/kg-nál nagyobb klór -okin dózisok drámai módon megnöveljék a kockázatot, a korábban leírt felhasználási idő és a tamoxifen alkalmazása mellett, amely a kockázat ötszörös toxicitását növeli.

Egyéb kockázati tényezőket, amelyek nem szerepelnek az Amerikai Szemészeti Akadémia ajánlásaiban, csak néhány kisebb tanulmány ismertette. Palma Sanchez et al. említsük meg a szisztémás artériás hipertóniát [6]. Mexikói betegeken végzett vizsgálat (Araiza-Casillas et al.) megállapította, hogy a klorokin szaruhártya-szintű megállapítása ötször növeli a retina toxicitásának kialakulásának kockázatát, ellentétben azzal az általános konszenzussal, amely arra utal, hogy a szaruhártya jelenléte verticilata a maláriaellenes lerakódások miatt nincs összefüggésben a retina toxicitásával, ráadásul reverzibilis folyamat, amikor a gyógyszert abbahagyják [28], [29].

A retinával kapcsolatos retina toxicitás diagnosztikai megközelítése maláriaellenes
A jelenlegi ajánlások az alapvizsgálatot javasolják a gyógyszer megkezdésének első hat hónapjában, és évente, ha vannak klinikai eredmények, amelyek a közelgő toxicitásra utalnak, vagy legkésőbb a folyamatos terápia ötödik évéig [26].

Az új szemészeti eszközök lehetővé teszik az első retinopathia-változások korai felismerését multifokális elektroretinogrammal, spektrális domén optikai koherencia tomográfiával vagy szemfenék autofluoreszcenciával [26]. A paraklinikai vizsgálatok célja még tünetmentes betegeknél is annak a ténynek köszönhető, hogy strukturális változások megelőzik a tüneteket, és hogy a látásvesztés az előrehaladott stádiumokban visszafordíthatatlan. Eddig az egyetlen létező kezelés a gyógyszer megszakítása. Bár a retina rendellenességei a gyógyszer abbahagyása után is előrehaladhatnak, a kezelés abbahagyása után a progresszió sokkal kisebb, ha korán diagnosztizálják, amikor még mindig nincs retina pigment hámkárosodás a késői stádiumokkal szemben.

Kiegészítő tanulmányok
A klinikai előzmények és a szemészeti vizsgálat mellett különféle kiegészítő vizsgálatokat is értékeltek a betegség monitorozására és időben történő diagnosztizálására. A 2002 előtti tanulmányok alapján az Amerikai Szemészeti Akadémia szemfenéki fényképezés, az Amsler primer, a Humphrey 10-2 automatizált perimetria (CA) és a színlátás tesztek alkalmazását javasolta. Ezen tanulmányok közül sokat új berendezések váltottak fel, amelyek képesek finomabb változások értékelésére, mint korábban használt tanulmányok.

A kezdeti szakaszban az egyetlen megállapítás a foveal érzékenység 5 dB-nél nagyobb csökkenése lehet, amely, ha a maláriaellenes szereknek való kitettség folytatódik, a rögzítési ponttól számított két és nyolc fok közötti paracentralis scotoma lesz [31], amely kialakulhat fejlettebb scotomákra.

Az eredmények változékonysága és a helyes teljesítménytől való erős függés miatt az Amsler alapozót 2011 óta kizárták az Amerikai Szemészeti Akadémia ajánlásaiból [26].

A diagnosztikai arzenál legfrissebb felvétele a retina autofluoreszcencia vizsgálata (FA), ez azért van, mert ez egy nem invazív diagnosztikai eljárás, amely lehetővé teszi a lipofuscin és más fluoroforok eloszlásának értékelését a retina pigmentált hámjában. A kezdeti szakaszban, amikor a retina pigmentált hámjának károsodása nagyon finom, az autofluoreszcencia megmutathatja azt az autofluoreszcencia csökkenésével, míg ha a károsodás a fotoreceptorok szintjén van, akkor ez az autofluoreszcencia növekedésével jelentkezik. a külső szegmensek detritusának felhalmozódásához [48], [49]. A spektrális domén koherencia tomográfiához és a multifokális elektroretinogramhoz hasonlóan az autofluoreszcencia változásai bizonyos esetekben megelőzhetik az automatizált perimetria károsodását.

Szűrési ajánlások
Bár az Amerikai Szemészeti Akadémia iránymutatásokat tett közzé a maláriaellenes szereket használó betegek szűrésére, ezeket mindig egyedivé kell tenni, és figyelembe kell venni, hogy a betegünk hány kockázati tényezőt mutat be (1. táblázat). Ideális esetben a malária elleni alkalmazás megkezdése előtt teljes szemészeti értékelést kell végezni, mivel a retina vagy a makula betegségek jelenléte viszonylagos ellenjavallat e gyógyszerek alkalmazásához. Ezen túlmenően, mivel az első jel a makula elvékonyodása lehet, ajánlott kiegészítő kiindulási vizsgálatokat végezni, amelyeknek tartalmazniuk kell az automatizált perimetriát és egy vagy több objektív vizsgálatot (spektrális domén koherencia tomográfia, multifokális elektroretinogram vagy autofluoreszcencia). Végül személyre szabott tanácsok nyújthatók az időszakos szemészeti vizsgálatok szükségességéről és a retina toxicitásának kezdeti tüneteiről, például a látásélesség csökkent érzékenységéről, olvasási nehézségekről vagy a látómező scotoma látásáról.

alkalmazásával

Asztal 1. A klorokin/hidroxi-kokin retina toxicitásának kockázati tényezői.

Kezelés

Jelenleg nincs kezelés a maláriaellenes szerek retina károsodásának visszafordítására, ezért a korai diagnózis elengedhetetlen a súlyos vizuális károsodás kockázatának csökkentése érdekében. A diagnózis felállítása után követendő magatartás a gyógyszer azonnali felfüggesztése. A retina toxicitása azonban még a gyógyszer abbahagyása után is folytatódhat több hónapig, és egyes esetekben évekig; ez annak a ténynek köszönhető, hogy a maláriaellenes szerek a test pigmentált szöveteiben a melaninhoz kötődnek [51], beleértve a szemgolyót is, és hosszú ideig ott is maradnak, még akkor is, ha használatukat abbahagyják [52]. Emiatt a beteget addig kell figyelni, amíg a toxicitás stabilizálódik.

Azokban az esetekben, amikor az egyik vizsgálat kezdeti toxicitási károsodásra utal, ajánlatos megismételni a vizsgálatokat az eredmény biztosítása érdekében, alapos vizsgálat elvégzése mellett, annak kizárása érdekében, hogy ugyanazon változás más okokkal járjon. Ha ismét kóros adatokat közölnek, a beteget meg kell beszélni a gyógyszer folytatásának kockázatairól és előnyeiről; Abban az esetben, ha úgy határoznak, hogy folytatja a gyógyszer alkalmazását, három havonta szorosabb klinikai nyomon követést és kiegészítő vizsgálatokat kell végezni a toxicitás jelenlétének megerősítésére. A retina toxicitásának megerősítése után meg kell beszélni a kezelőorvossal a gyógyszer megváltoztatásáról.

Klinikai eset

A szemészeti klinikára egy 56 éves női beteg érkezik, aki hároméves látásélesség-csökkenésről számol be, amely lassan progresszív és rossz fényviszonyok mellett súlyosbodik, színes halákkal való látás kíséretében. A beteg tagadja a szemfájdalmat, a scotoma vagy myodesopsia jelenlétét.

Fontos szisztémás előzményei közül a páciens kilencéves diagnózisa van a generalizált lupus erythematosus diagnózisának, amelyet kezdetben prednizonnal, metotrexáttal (7,5 mg/hét), folsavval (5 mg/nap) és klorokin (Aralen®, Sanofi-Aventis: Mexikó) kezeltek.; változó dózis esetén lásd a 2. táblázatot) hat éven át. A kezelés megkezdése előtt a beteget egy szemész értékelte, aki nem talált ellenjavallatot a klorokin alkalmazására. Hat év használat után a beteg csökkent látás miatt szemészhez fordul, aki a gyógyszer felfüggesztését jelzi - ezt a reumatológus kommentálta és támogatta. Ennek ellenére a beteg megemlíti, hogy az elmúlt három évben folyamatosan csökkentette a látásélességet.

2. táblázat. A súly és az adag változása a betegben.

A szemészeti vizsgálat során mindkét szemben 20/200 látásélességet figyeltek meg, anélkül, hogy a lyuk javult volna, és 20/30 látóképességet mindkét szem lencséjénél. Megmaradtak a szemmozgások és a pupilla reflexei. A jobb szemben 12 mmHg, a bal szemben 11 mmHg intraokuláris nyomás.

A biomikroszkópiában mindkét szemnél megfigyelhető: kötőhártya pigmentált elváltozással a limbusban, átlátszó szaruhártya retrokeratikus pigmentlerakódásokkal a gyógyszer felhalmozódásának bizonyítéka nélkül, széles elülső kamra sejtek és átlátszó lencse nélkül. A fundoszkópiában mindkét szemnél a következő jellemzők figyelhetők meg: átlátszó üvegtest, alkalmazott retina elváltozások nélkül, jól meghatározott élű papilla az erek központi megjelenésével és 0,6 ásatással, makula pigmentáris elváltozással (1a. És 1b. Ábra). Autofluoreszcenciás vizsgálatot végeztek (Topcon TRCNW8S Plus, Tokió, Japán), amely egy gyűrű alakú hipoautofluoreszcens elváltozást mutatott be, amely a külső szegmensekből származó detritus felhalmozódása miatt hiperautofluoreszcens területtel körülvett fovea-t, "bika szeme képét" ( Ábra (1c. És 1d. Ábra). Ezekkel a megállapításokkal felállítják a klorokin makula toxicitását.

1.ábra. A szemfenék fényképe a jobb szem (a) és a bal szem (b) makula változásait mutatja. Jobb szem (c) és bal szem (d) autofluoreszcencia.

Kiegészítő vizsgálatokat végeztek a retina károsodásának mértékének meghatározására: Humphrey 10-2 automatizált perimetriai vizsgálat célingerrel és SITA-Standard stratégiával, amely megbízható volt, és a paracentrális elhelyezkedés abszolút skotómáját mutatja, a jobb szem felső negyedében van túlsúly. és a gyűrű alakú, központilag elhelyezkedő abszolút scotoma a bal szemben (2a. és 2b. ábra).

2. ábra. Humphrey 10-2 látómező: jobb szem (a) és bal szem (b).

A 2. táblázat a dózis és a beteg súlyának ingadozását mutatja a kezelés teljes időtartama alatt. A beteg magassága 1,53 m. A kumulatív dózis körülbelül 487 g, az átlagos súlydózis pedig 3,14 mg/kg volt. Az irányított kihallgatás során és a laboratóriumi vizsgálatok szerint a beteg nem mutatott vese- vagy májkárosodást az alapbetegség miatt.

Az 512x128 makula kocka spektrális domén optikai koherencia tomográfiája (CIRRUS 7. változat; Zeiss Jena, Németország) (intenzitás 9/10) a retina elvékonyodásának és a fotoreceptorok belső/külső szegmensének csatlakozási rétegének elvesztését mutatja be (HD képek, 3a. És 3b. Ábra).

3. ábra. Optikai koherencia tomográfia, amely bemutatja a belső/külső elágazási réteg kiürülését a jobb szemben (a) és a bal szemben (b).

Vita

A kockázati tényezők mellett a páciens tükrözi azokat a megállapításokat, amelyeket a kiegészítő vizsgálatokban korábban leírtak, és amelyek lehetővé teszik a végleges diagnózist, például az optikai koherencia tomográfiában talált fotoreceptorok belső és külső szegmensének csomópontjainak elvesztését [26]. kiegészítés az általános macula elvékonyodáshoz [41]. Autofluoreszcenciában a fotoreceptor szintjén bekövetkező károsodás következtében fellépő hiperautofluoreszcencia területei váltakoznak a retina pigmentált hámjának károsodása következtében fellépő hipoautofluoreszcencia területeivel [48], [49]. Végül az automatizált campimetria kimutatta, hogy a jobb szem jobbára jobb, a bal szemében gyűrűs a paracentrális abszolút scotoma.

Következtetés

A klorokin/hidroxi-klorokvin használatából eredő retina toxicitás olyan állapot, amely súlyos és visszafordíthatatlan látásvesztést okozhat. A mai napig a legjobb kezelés az időben történő diagnózis, ezért szűrővizsgálatokat kell végezni minden olyan betegnél, aki használja őket. ebben az esetben a látászavarok a kezelés felfüggesztését követően is folytatódhatnak.

A szerzőktől
Az eset közzététele iránti érdeklődés megemlíti az Amerikai Szemészeti Akadémia ezen betegcsoport szűrésére vonatkozó iránymutatásainak változásait, amellett, hogy megmutatja, hogy bár az Amerikai Szemészeti Akadémia irányelvei jó irányultságúak, mégis fontos személyre szabni a szűrést és megbeszélni a pácienssel.

Összeférhetetlenség
A szerzők kitöltötték az ICMJE összeférhetetlenségi nyilatkozat űrlapját, és kijelentik, hogy nem kaptak támogatást a jelentéshez; az elmúlt három évben nincsenek pénzügyi kapcsolatai olyan szervezetekkel, amelyek érdeklődhetnek a megjelent cikk iránt; és nincsenek olyan kapcsolataink vagy tevékenységeik, amelyek befolyásolhatják a megjelent cikket. Az űrlapokat a felelős szerzővel vagy a Journal szerkesztőségi irányvonalával lehet igényelni.

Finanszírozás
A szerzők kijelentik, hogy nem voltak külső finanszírozási források.