Ez a teljes szöveg a 2001. szeptember 8-án megrendezett IV. Kétévente megrendezett nemzetközi gasztroenterológiai tudományos tanfolyam "Steatohepatitis" előadásának szerkesztett és módosított átírása.
Szervező: Chilei Gasztroenterológiai Társaság, Chilei Hepatológiai Egyesület és Latin-Amerikai Májkutató Társaság (ALEH).
Tudományos szerkesztő: Dr. Juan Carlos Glasinovich.

steatohepatitis

Az alkoholos és alkoholmentes májkárosodás a májbetegségek széles spektrumát öleli fel; A legfontosabb azonban a cirrhosis kialakulásának megakadályozása, mert ez az állapot okozza a morbiditás és a mortalitás legnagyobb részét.

A nem alkoholos zsírmájterápia területén az embereknél még gyakorlatilag semmit sem tettek, azonban állatmodellekben történtek, amelyekből kiderült néhány potenciálisan hasznos elem e betegpopuláció kezelésére. Ezek a modellek kimutatták, hogy a betegség szakaszokban halad, és számos olyan epizód létezik, amelyek kiválthatják a korai szakasz kezdetét és az átmenetet a köztes szakaszba. A betegség késői stádiumát okozó elváltozás a legismeretlenebb, így a lehetséges kezelések egyelőre a korábbi szakaszokra irányulnak.

A kezdeti szakasz kialakulása

Az egér modellje OBOB Lehetővé tette a betegség korai szakaszának kezelésének tanulmányozását. Ennek a modellnek a hipotézise az, hogy az első találat, vagy az ütés, amely steatosis, növeli a sebezhetőséget a második, azaz a gyulladás szempontjából. Honnan tudja, hogy az egér OBOB steatosisban szenved, gyulladás kiváltható egy lipopoliszacharid (LPS) bevezetésével, amely a steatohepatitis felé történő evolúciót indukálja, a steatózist kiváltó tényezők, lehetséges kezeléseik és a steatohepatitis megelőzésének perspektívájának tanulmányozása érdekében.

Az egér OBOB olyan modell, amelyben az első találat már megtörtént; a zsírmáj spontán fejlődött, ezért már megkapta az első rohamot, máris sebezhető. Egy másodperc előtt találat, endotoxinként, amely fokozza a gyulladást, steatohepatitist mutat be, amely könnyen előfordul ezeknél az állatoknál, akik LPS-nek és gyulladásnak vannak kitéve.

Az egér OBOB elhízott, és sok elhízott páciensről ismert, hogy alkoholmentes zsírmájuk van, ami arra utal, hogy az első találat Ez lehet elhízás, bár két másik alternatíva létezik: leptinhiány és inzulinrezisztencia, mivel mindkét állapot jellemző az egérre OBOB.

Elhízottság
Sokáig azt hitték, hogy az első találat az elhízás volt az, amíg egyes laboratóriumok nem váltottak ki rendellenességeket a transzkripciós faktorokban, amelyek szabályozzák a zsírszövet differenciálódását és fejlődését, és sikerült zsírmentes egereket előállítani; azonban ugyanazt a fenotípust mutatták be, mint az egerek OBOB, vagyis zsírmáj. A leptinben hiányuk volt, mivel zsírból szintetizálódik, és inzulinrezisztens volt.

Bár a fentieket a betegeknél nem ismételték meg, ezek az állatkísérletek azt mutatják, hogy az első találat Ez nem elhízás, mert a zsírnak és a soványnak egyaránt van olyan betegsége, amely alternatívaként hagyja a leptinhiányt és az inzulinrezisztenciát.

Leptinhiány
Ennek a vonalnak az előmozdítása érdekében az elhízott egerek leptint kaptak, amely kevésbé inzulinrezisztens lett, és részben megfordította a steatózist. Amikor a leptint sovány egereknek adták, a hiperinsulinémia, az inzulinrezisztencia és a zsír degenerációja is javult. Ha ezt extrapolálni lehet az emberre, az alkoholmentes zsírmáj lehetséges kezelése a leptin lehet.

A leptint eleinte étvágyszabályozó hormonként ismerték fel, de szabályozza az energia homeosztázisát is, és az immunrendszer fontos modulátoraként működik, amelynek sejtjei (makrofágok és mások) rendelkeznek receptorokkal. Az egerek makrofágjai ismertek OBOB rendellenesek, mivel megváltoznak a fagocitózis és a citokin termelés, valamint bizonyos limfocita populációk hiánya makrofágok által szabályozott. Ha a leptint elhízott egereknek adják be, az javítja a citokinek genetikai expresszióját és a limfocita depressziót is, ami arra utal, hogy a leptin közvetett módon, az immunrendszeren keresztül működhet.

Más kutatók kimutatták, hogy a leptinhiány növeli a toxin által kiváltott májkárosodás iránti érzékenységet, és összefügg a makrofág rendellenességekkel és a limfocita populációk hiányával. Ez még normális állatoknál is előfordul, amelyek semlegesítő leptin antitesteket kapnak.

A leptin nagyon fontos immunmodulátor, és ezeknek a betegeknek a jelenléte során bekövetkező néhány változás összefüggésbe hozható a leptin hiányával vagy annak szignáljainak megváltozásával, amely a jövőbeni kezelés lehetséges terepét kínálja. A leptinhiány valószínűleg befolyásolja az immuntermékeket, és sebezhetőbbé teszi a hepatocitát egyes citokinek toxikus hatásaival szemben. A leptint azonban zsírsejtekben állítják elő, és az elhízott emberek többségénél nagyobb a sejtek száma, ezért leptinszintjük magasabb; Ez azt jelzi, hogy valószínű, hogy a leptin közvetett módon hat, az immunrendszerre gyakorolt ​​hatása révén, és hogy a máj steatosisát korrigálni lehetne a leptin egy másik hatásának manipulálásával, amely az inzulinrezisztencia javítása.

Inzulinrezisztencia
Lehetséges, hogy az alkoholos és alkoholmentes zsírmájnak közös mechanizmusa van, az immunrendszer inzulinrezisztenciát okozó változásain alapul. Ismeretes, hogy amikor ez a hormon kölcsönhatásba lép a hordozósejtekkel, receptorai sok jelet és hatást generálnak, és hogy az inzulinrezisztencia akkor következik be, ha inzulin és receptor jelenlétében blokkolják a hatásait.

A TNF az inzulinrezisztencia oka, mert blokkolja a jelek hatásait. Ennek fényében azt javasolták, hogy ha egy állatból hiányzik a leptin, amely nagyon érzékeny a TNF-re, akkor javítania kell inzulinrezisztenciáját, ha olyan gyógyszert adnak be neki, amely növeli a máj érzékenységét erre a hormonra, és azt is meg kell tennie. javítja a zsírmájat és csökkenti a TNF-et.

Az egyik vizsgálatban egereket kezeltek OBOB metforminnal (Glucophage) vagy hipokalorikus étrend) négy hétig, és azt figyelték meg, hogy csak az első csoportban csökkent a máj zsírtartalma, ami azt jelzi, hogy az étrend nem javítja a zsírmájat, és alátámasztja azt a megfigyelést, hogy az elhízás nem oka máj steatosis. A metformin nemcsak a szteatózist javítja, hanem az ALT, az AST és az alkalikus foszfatázok májenzimjeit is.

Lehetséges terápiák: TNF

Már említettük, hogy az inzulinérzékenység javulásának köze lesz a TNF-hez. Ma már ismert, hogy a metformin a májban csökkenti a TNF expresszióját a májban leszabályozás, amit a TNF által szabályozott gének felszabályozásának nevezünk; egyikük az elválasztó fehérjét kódolja, amely az állatokban megnövekedett OBOB. A metformin beadása szabályozza a TNF-et és fokozza a szétkapcsolódási fehérjét, amely ATP-depressziót okoz, így fokozva.

Összefoglalva: a máj inzulinérzékenységét javító gyógyszerek az immunmodulátorok, például a TNF aktivitásának és expressziójának gátlásával működnek; ily módon megnő a májsejtek életképessége, megváltozik a bennük lévő lipidek szintézise és a NAFL (alkoholmentes zsírmáj) .

A TNF és az inzulinrezisztencia közötti kapcsolat mind az alkoholos zsírmáj, mind az alkoholmentes zsírmáj modellekben fennáll. A TNF eredetének és az elhízás növekedésének okának megismerésére egy olyan tanulmány készült, amelyben alkoholtartalmú étrendet adtak be olyan állatoknak, amelyek nem rendelkeztek TNF-receptorokkal, és kiderült, hogy csak akkor, ha ezeket a receptorokat eltávolítják, teljesen megakadályozták az alkoholos steatózist. Ez azt mutatja, hogy az alkoholfogyasztás nem elegendő az alkoholos májbetegség kialakulásához (jó hír azoknak, akik heti háromnál több italt fogyasztanak, amennyiben nincsenek TNF-receptoraik).

Más adatok azt mutatják, hogy az elhízott egerek májában a TNF csökkentése megfordítja vagy megszünteti a máj steatosisát.

Bakteriális flóra endogén alkoholtermelése
Másrészt 2000-ben kimutatták, hogy az egerek OBOB Azok a betegek, amelyek nem fogyasztanak alkoholt, magasabb etanolszintet termelnek egy olyan tanulmány segítségével, amelynek során a leheletben lévő etanoltartalmat mérték, ami nagyon magas. Az alkohol mennyiségét úgy csökkentik, hogy az állatokat öt napig neomicinnel kezelik, ami csökkenti a baktériumok elszaporodását. Egerekben OBOB, az etanoltermelés az életkor előrehaladtával növekszik, és naponta változhat: nagyobb reggel, az állat etetése után, és csökkenthető a gyomor-bél traktust dekontamináló antibiotikumok beadásával.

Nem létezhet alkoholmentes zsírmáj; Az alkohol lenyelhető vagy előállítható, és talán a bél diszmotilitásának kialakulása, amely elhízással és cukorbetegséggel társulhat, lehetővé teszi bizonyos típusú alkohol és acetaldehid termelő baktériumok túlszaporodását. Megváltoztatja a bél áteresztőképességét, és lehetővé teszi a baktériumok, például az alkohol, az acetaldhehidrát és az endotoxinok távozását, amelyek a mezenterikus tömegen át szűrődnek. Ez a citokinek nagyon fontos forrása, amely lehet, hogy nem is a májból származik, hanem a szövetekben található felfelé, vagy felfelé, és hogy az említett szervbe jutva ellenállóvá teszik a májsejteket az inzulinval szemben.

Ezért azt gondolták, hogy az alkoholmentes májbetegség egyszerűen a bél bakteriális flórájának megváltoztatásával kezelhető. Kiváló kezelés lenne egy olyan betegség esetén, amely egyeseknél lassan progresszív lehet, mivel biztonságos, könnyen kezelhető és hatékony.

Később megállapították, hogy elhízott embereknél, akiknek nagy a kockázata NAFL, a baktériumtartalom magasabb, és a leheletben lévő etanoltartalom magasabb, közvetlenül a testindexhez viszonyítva: minél magasabb a testindex, annál nagyobb azoknak az aránya, akik a lejáratkor kimutatható magas szintű etanolt termelnek. Ez felveti a kezelés újabb lehetőségét NAFL, amelyeket egéren végzett kísérleti modellekkel lehetne vizsgálni.

Mint már említettük, bizonyíték van arra, hogy az alacsony leptinszint olyan citokin-rendellenességekkel jár, amelyek inzulinrezisztenciához és máj steatosishoz vezethetnek, és hogy a leptin beadása, legalábbis a leptinhiányos egereknél, javítja az eredményt.

Nál nél Országos Egészségügyi Intézet (NIH) az Egyesült Államokban vizsgálatot végez a leptin terápiáról lipodystrophiás betegeknél, amelyet alacsony testzsír és következésképpen a leptin jellemez. Állítólag ezek az emberek ugyanúgy profitálnak, mint a sovány egerek.

A leptin azonban nem biztos, hogy jó kezelés az elhízottak számára, akik szintje már így is magas. Ezeknek az embereknek figyelembe kell venni az inzulinérzékenységet javító egyéb szereket, kezdve a már ajánlott elemekkel, például a fokozott testmozgás és az étrend módosítása, amelyek növelik az inzulinérzékenységet és javítják az enzimszintet. Májbetegség zsírmájú betegeknél, bár ez nem ismert, hogy megakadályozzák-e a cirrhosis kialakulását.

Egyéb terápiák
Számos más alternatíva létezik a citokinek termelésének gátlására az alkoholos májban, a probiotikumoktól kezdve, az antibiotikumokon keresztül, a TNF és pentoxifillin elleni antitesteken át a kortikoszteroidokig.

Bizonyos gyógyszereket kifejezetten az inzulinérzékenység fejlesztésére fejlesztettek ki a májsejtekben, például a metformint, egy biguanidot, amelyet hamarosan emberen tanulmányoznak, és a glitazonokat, amelyek szintén hasznosak lehetnek. A probléma az, hogy ezek a gyógyszerek a végén májkárosodást okozhatnak.