Az emberek körülbelül 25% -a rendelkezik az APOE gén APOE4 variánsával, ami növeli a betegség kialakulásának esélyét

Madrid | 07 · 10 · 20 | 12:39

alzheimer-kór

Oszd meg a cikket

Az agy PET-je, amiloid plakkokat és tau-fehérjéket mutat Alzheimer-kórban. EP

Új kutatások bizonyítékokat tártak fel arra az Alzheimer-kór legkiemelkedőbb kockázati génje megszakíthat egy folyamatot alapvető az agysejtek egyik kulcsfontosságú típusában. De ugyanakkor annak jeleként, hogy mennyire fontos elmélyülni a gének kombinációjának összetett módjaiban, azt találták, hogy Az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó másik gén expressziójának növelése ezekben a sejtekben segíthet a probléma enyhítésében.

Az emberek körülbelül 25% -ának van változata Az APOE gén APOE4-je, lényegesen magasabb kockázatot jelentenek az Alzheimer-kórra nézve, mint a gyakoribb APOE3-változattal rendelkezők. A tudósok évtizedek óta dolgoznak azon, hogy megértsék, miért van ez így.

Az új tanulmány, amelyet a Cell Reports folyóiratban publikált az MIT Picower Institute for Learning and Memory és az Egyesült Államok Whitehead Institute for Biomedical Research kutatóinak egy csoportja, megállapítja, hogy asztrocitákban, amelyek az agy leggyakoribb nem neuronális sejtjei, a variáns zavarja az endocitózis folyamatát, ami a sejtek kívülről történő behozatalának egyik fő módja.

Az a funkcionális hiány alááshatja az asztrociták agyban játszott létfontosságú funkcióit, a kutatók megjegyezték, többek között azt, hogy miként segítik elő az idegsejtek közötti kommunikációt, vagy fenntartják a vér-agy gátat, amely szigorúan szűri az agyban vagy az agyban keringőket.

"Azonosítottuk azt az APOE4-et endocitózis hiányt ró az asztrocitákra"Megmagyarázza Priyanka Narayan, az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézetének kutatója, aki a munkát vezetője volt néhai Susan Lindquist, a Whitehead Intézet munkatársa és Li-Huei Tsai, Picower idegtudományi professzorának laboratóriumaiban. és a tanulmány megfelelő szerzője.

"Ennek a hatásnak számos későbbi következménye lehet, például gyenge kommunikáció más sejttípusokkal, az extracelluláris anyagok gyenge eltávolítása vagy a metabolikus homeosztázis gyenge fenntartása" - pontosítja.

A kutatás Lindquist laboratóriumában kezdődött, aki az MIT biológia professzora is volt. Lindquist és Tsai szoros munkatársak voltak. Lindquist halála után a kutatócsoport befejezte a munkát az MIT Tsai laboratóriumában. A tanulmány társszerzője Grzegorz Sienski, a Whitehead Intézet munkatársa.

Munkájuk részeként a csapat ezt is megállapította az APOE4-et tartalmazó asztrocitákban az Alzheimer-kórral összefüggő PICALM nevű gén fokozott expressziója megfordult endocitózis hibák.

"Az APOE és a PICALM egyaránt az Alzheimer-kór génje" - magyarázza Tsai, az MIT Aging Brain Initiative alapító igazgatója. "Nagyon érdekes, hogy a két gén összefog az endocitózisban. Ez azt jelzi, hogy a hibás endocitózis kulcsszerepet játszik az Alzheimer-kór etiológiájában".

Legalább egy évtizede a vizsgálatok összefüggéseket javasoltak az Alzheimer-kór, az APOE4 és a vándor endocitózis között, de nem határoztak meg konkrét mechanizmusokat. A csapat őssejtből származó emberi asztrocita tenyészeteken és géntechnológiával módosított élesztőn végzett laboratóriumi kísérletek révén kereste őket, és a hiány orvoslásának módjait is. Tsai csapata az asztrocitákra összpontosított, mert ezek termelik az agyban a legtöbb ApoE fehérjét.

Az APOE4 vagy APOE3 variánsok kivételével azonos asztrociták összehasonlításával a kutatók a károsodott endocitózis számos jelét találták, különösen a folyamat elején, amikor a kulcsfontosságú fehérjék jelentősen csökkentek az APOE4-et hordozó sejtekben.

Ezt közvetlenül megfigyelhették az érintett asztrociták kevésbé voltak képesek kívülről behozni anyagokat. Amikor eltávolították az APOE gént, már nem láttak hibát a korai endocitózisban, kijelentve, hogy a probléma az APOE4 variánshoz kapcsolódik.

Az emberi APOE3 és APOE4 élesztősejtekké történő átalakításával Tsai csapata képes volt megismételni az APOE4 korai endocitikus rendellenességének egyértelmű jeleit. Ez azért lehetséges, mert a funkció annyira alapvető a sejtek működésében, hasonló vagy "konzervált" az élesztőben és az emberekben. Miután tudták, hogy élesztőt használhatnak mintaként, elkezdhették keresni az endocitózis fehérjéit, amelyek manipulálása esetén megmenthetik a megfigyelt hibát. Találtak egyet: a Yap1802p nevű élesztőfehérjét.

Amikor az élesztősejtek extra Yap1802p-t expresszáltattak, a korai endocitózis fehérjék normál szinten termelődtek, az endocitózis működése jobban működött, és az APOE4 sejtek, amelyek nem nőttek olyan egészségesen, mint az APOE3 sejtek, jobb növekedést mutattak.

Fontos vegye figyelembe, hogy a Yap1802p kódoló génnek humán megfelelője van: PICALM. Tanulmányok kimutatták, hogy a PICALM komplex, de jelentős szerepet játszik az Alzheimer-kór kockázatának befolyásolásában.

Az élesztő ígéretes eredményeivel a kutatócsoport az emberi asztrociták kultúrájához fordult. A PICALM túlzott expressziója az APOE4 asztrocitákban javította a korai endocitózis funkciót, a tesztfehérjék fokozott bevitelével mérve. De azt is látták, hogy a PICALM túlzott expressziója az APOE3 asztrocitákban endocitózis hibát okozott, szemléltetve, hogy a PICALM hatása az asztrocitákban az APOE variáns alapján jelentősen eltér.

Bár nehéz olyan gyógyszereket találni, amelyek kifejezetten növelik az endocitózist, ez a tanulmány segíthet a tudósoknak és az orvosoknak abban, hogy jobban megértsék a betegek kockázatát - mondja Narayan.

"Tanulmányunkban ezt látjuk Az APOE4 genotípus összefüggésében a PICALM növelése enyhítheti a korai endocitózis hiányosságait -rámutat. Tekintettel arra, hogy az APOE4 hordozók jelentik az AD betegek jelentős hányadát, ez a funkcionális kölcsönhatás az APOE4 és a PICALM között releváns lehet a betegség kockázatának felmérésében. Arra is példát mutat, hogy az egyén genetikai háttere miként léphet kölcsönhatásba és potenciálisan módosíthatja az APOE4 genotípus káros hatásait. ".

Ezen felül a csapat módszer az oda-vissza emberi sejttenyészetek között és az élesztő, lehetővé teszi annak azonosítását, hogy az AD kockázati gének hogyan hatnak a sejtbiológiára, és hogyan képesek más gének modulálni ezeket a hatásokat.