Ez a teljes szöveg a Chilei Fájdalomkutató Egyesület (ACHED) tudományos ülésén tartott előadás szerkesztett és módosított átirata. ACHED elnök: Dra. Juana Jaque.

görcsoldók

Számos metaanalízis és szisztematikus áttekintés megerősíti az antidepresszánsok és görcsoldók hasznosságát a neuropátiás fájdalom (ND) kezelésében, de vannak eltérések közöttük. A kiállítás célja az új gyógyszerek összehasonlítása a régiekkel; értékeli annak hatékonyságát a DN különböző típusaiban; elemezze az új hasznát vagy ártalmát a régivel szemben; kapcsolja össze, ha lehetséges, a hatás mechanizmusát a patofiziológiával a DN különböző eseteiben; különbségeket kell megállapítani az azonos osztályú, különböző osztályú gyógyszerek vagy a köztük lévő kombinációk hatékonyságában.

A neuropátiás fájdalom régi meghatározása, mint amely a központi idegrendszer (CNS) vagy a perifériás idegrendszer (PNS) elsődleges elváltozása vagy diszfunkciója által indult vagy okozott (1, 2, 3), nem egyértelmű, különösen akkor, ha az jelentkezik diszfunkcióhoz. Ez az oka annak, hogy a neuropátiás fájdalmat jelenleg sérülés vagy a szomatoszenzoros rendszer specifikus betegsége miatti fájdalomként értelmezik (4). A neuropátiás fájdalom etiológiai okai közül a sérülés helye szerint a perifériásak közül a következők emelkednek ki: diabéteszes polyneuropathia, trigeminalis neuralgia és posztherpetikus neuralgia, amelyekben a sérülés az idegrostban, a plexusban, a ganglionban vagy ideggyökér. Ezen DN-ek fontos része másodlagos a cervicobrachialgia vagy az ágyéki radiculopathia miatt, amelyek vegyes neuropátiás és nociceptív komponenssel rendelkeznek. A neuropátiás fájdalom központi okai közül a legtöbbet tanulmányozott klinikai modellek: cerebrovascularis baleset (CVA), gerincvelő sérülés és syringomyelia (1. ábra).

1.ábra. A neuropátiás fájdalom okai

Klinikai megjelenése szerint a fájdalom a következő osztályba tartozik: DN, amelyet a PNS vagy a CNS elsődleges elváltozása indít el; nociceptív fájdalom, amelyet a test szöveteinek sérülése okoz: váz-, bőr- vagy zsigeriizom; és vegyes fájdalom, mindkettő kombinációja.

A DN előfordulása az általános népességben 2–3% (5), ami azt jelenti, hogy Chilében körülbelül 300–450 000 érintett ember él, akiknek a fele Santiagóban koncentrálódik. Egy másik érdekes adat, hogy perifériás idegkárosodás esetén a betegek csak 5% -ánál fordul elő DN, ez az arány a CVA-ban szenvedő betegeknél 8% -ra, a sclerosis multiplexben szenvedő betegek 28% -ára, a syringomyelia (6).

A tünetekkel kapcsolatban fontos figyelembe venni: ha a DN spontán: égő vagy lancináló; vagy ingerek indukálják: allodynia vagy hyperalgesia; bőr hypoesthesia jelenléte; paresztézia érzése; izomgyengeség; rendellenes mozgások; vagy autonóm változások.

A DN fiziopatológiája

Kóros fiziológiai mechanizmusok sorozata okozhat fájdalmat, ezért gyakran nehéz meghatározni a probléma helyét.

A perifériás DN oka lehet: a nociceptorok szenzibilizációja (neurogén gyulladás); a nociceptív afferencia központi felszabadulási szindróma (hármas hideg szindróma); méhen kívüli generáció és/vagy epipptikus transzmisszió (a Na + -csatornák abnormális aktivitása; TNF-alfa), például neuroma által előidézett vagy diabéteszes polineuropátia esetén; és központi idegrendszeri mechanizmusok a perifériás DN-ben, például központi szenzibilizáció, ahol a kalciumcsatornák, az NMDA receptorok és a glutamát fontos szerepet játszanak.

A központi DN okozhatja: thalamus diszfunkció; a spinothalamicus traktus károsodása; dereguláció a csökkenő gátló rendszerben; túlérzékenység a talamusz neuronok receptív mezőinek denervációja miatt; vagy a központi idegrendszerben a nociceptív rendszer kóros neuroplaszticitása.

Antidepresszánsok DN-ben

Az antidepresszánsok a következőkbe sorolhatók:

  • A régi vagy első generáció, vagy triciklikus antidepresszánsok (TCA-k), beleértve: tercier aminokat, például amitriptilin és imipramin, és szekunder aminokat, például nortriptilin és dezipramin.
  • Monoamin-oxidáz-gátlók (MAOI-k), például fenelzin, trianylcyramin és moklobemid. A új vagy utolsó generáció, tartalmaz: szelektív szerotonin újrafelvétel inhibitorokat (SSRI), például fluoxetin, paroxetin, citalopram; szelektív noradrenalin és dopamin újrafelvétel gátlók (ISRDN), például bupropion; és szelektív szerotonin és norepinefrin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k), például duloxetin és venlafaxin. Ez utóbbiak kettős hatásúak a két amin szintjén, nagyon hasonlítanak az amitriptilinhez, amelyet aznak tekinthetünk aranystandard antidepresszánsok alkalmazása a DN kezelésében. Minden új antidepresszánst össze kell hasonlítani az amitriptilinnel. amikor a DN kezelésében alkalmazzák.

Az antidepresszánsok, különösen a triciklikusok, különböző hatásmechanizmusokkal rendelkeznek központi és perifériás szinten, amelyek részben magyarázzák a DN-ben való működésüket.
Központi szinten: noradrenerg modulációt produkálnak a noradrenalin és a szerotonin szintjének növelésével; kölcsönhatásba lépni az opioidokkal; gátolják a glutamaterg hatást; emelje többek között az adenozin szintjét és kölcsönhatásba lépjen ioncsatornákban.

A TCA-k fontos mellékhatásai közé tartoznak az antikolinerg hatások, mint például: szájszárazság, homályos látás, székrekedés és vizelet visszatartás; kardiovaszkuláris hatások, például ortosztatikus hipotenzió, tachycardia és kamrai aritmiák, amelyek akár halálhoz is vezethetnek; és mások, mint a szedáció, zavartság, súlygyarapodás és szexuális diszfunkció. A legújabb generációs antidepresszánsok, mind kettős hatású, mind nem kettős hatásúak, az antikolinerg és kardiovaszkuláris mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb. Ezenkívül nincsenek interakcióik az étellel, és röviden: nagyobb terápiás margóval rendelkeznek.

Azok a legújabb generációs antidepresszánsok, amelyek hatékonyságot mutattak a DN kezelésében, kettős hatásmechanizmusúak: venlafaxin és duloxetin.

A venlafaxin két kettős-vak vizsgálatban, diabéteszes neuropátiában szenvedő betegeknél a fájdalom kezelésében hatékonyságot mutatott 150-225 mg dózisokkal (7, 8). A fájdalmas neuropátiák más típusaiban ez a gyógyszer csökkentette a kiváltott fájdalmat, de a spontán fájdalom nem. Yucel és munkatársai kimutatták, hogy a venlafaxin növeli a fájdalom és a fájdalom tolerancia küszöbét az összegzéssel szemben a surális ideg elektromos stimulációjával, anélkül, hogy befolyásolná a spontán fájdalmat (9).

A duloxetin Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyta a diabéteszes neuropathia kezelésében történő alkalmazásra, és két ellenőrzött tanulmány bizonyította hasznosságát (10, 11).

A norepinefrin és a dopamin szintjén ható bupropiont illetően csak egyetlen randomizált és kontrollált, keresztezett vizsgálat készült 41, különböző etiológiájú neuropátiás fájdalomban szenvedő betegnél, amelyben a fájdalom csökkent és az életminőség javult (12).

Görcsoldók DN-ben

Hatásmechanizmusuk szerint a antikonvulzív szereknek két nagy csoportja van: azok, amelyek a kalciumcsatornák blokkolásával hatnak, és más mechanizmusok, például gabapentin, pregabalin, levotiracetam és zikonotid; és azok, amelyek blokkolják a nátriumcsatornákat, és más mechanizmusokat is elfoglalnak, beleértve a karbamazepint, az oxkarbazepint, a lamotrigint, a topiramátot és a zonisamidot.

A gabapentin jó biztonsági profillal rendelkezik. A gamma-amino-vajsav (GABA) szerkezeti analógja, nincs hatása a receptoraira vagy az anyagcseréjére. Úgy működik, hogy blokkolja az alfa2-delta alegységet N-típusú kalciumcsatornákban, csökkentve a posztszinaptikus idegsejtek ingerelhetőségét. Másrészt a fájdalmat is enyhíti azáltal, hogy növeli a GABA agykoncentrációját. A fájdalomcsillapító hatás eléréséhez szükséges minimális adag 1800 mg/nap, 3-4 adagra osztva. Számos kontrollált tanulmány kimutatta hasznosságát poszt-herpeszes neuritis, diabéteszes polyneuropathia és központi fájdalom esetén (13).

A pregabalin 2004-ben az FDA jóváhagyta a diabéteszes neuropátiával és poszt-herpeszes neuralgiával társuló neuropátiás fájdalom kezelésére. Preszinaptikus kalciumcsatornákra is hat, blokkolva az N-típusú kalciumcsatornák alfa2-delta alegységét, csökkentve a hiper izgatott idegsejtbe történő kalcium beáramlást és csökkentve az olyan neurotranszmitterek, mint a glutamát, norepinefrin és a P anyag felszabadulását (2. ábra). Lineáris farmakokinetikája különbözik a gabapentintől, könnyebben használható és könnyebben kezdhető. A káros hatások közé tartozik a szédülés, álmosság és fejfájás. Dózistartomány: 150-300 mg/nap, naponta kétszer.

2. ábra. A pregabalin hatásmechanizmusának sematikus ábrázolása a fájdalom kezelésében (14)

A pregabalin és a gabapentin kapcsán egy másik fontos szempont, hogy a fájdalom csökkentése mellett javítják a DN-ben szenvedő betegek életminőségét, szabályozzák a szorongást, a depressziót és az alvászavarokat. Egy nemrégiben megjelent publikációban Attal N és munkatársai (15) európai ellenőrzött vizsgálatokon alapuló iránymutatást mutattak be, ahol a fájdalom csökkentése mellett javították az életminőséget is. Ez az útmutató arra a következtetésre jutott, hogy a leghatékonyabb gyógyszerek e két paraméter (fájdalom és életminőség) javításában a gabapentin és a pregabalin, majd a duloxetin; az opioidok hasonló helyet foglalnak el, de több káros hatásuk van. A 3. ábra grafikonján a fehér sávok pozitív hatásokat mutatnak az életminőség javítására, a fekete sávok pedig negatív hatásokat mutatnak rá, különböző farmakológiai alternatívákkal.

3. ábra. A neuropátiás fájdalom farmakológiai kezelésének életminőségére gyakorolt ​​hatása (15)

A Lamotrigin egy feniltriazin-származék, amely blokkolja a feszültségtől függő nátriumcsatornákat, gátolja a preszinaptikus idegsejtek glutamát felszabadulását. Nem sokat alkalmazzák a káros hatásaitól, elsősorban a bőrkiütéstől és a Steven-Johnson szindrómától való félelem miatt, de ezek a hatások lassú és fokozatos titrálással elkerülhetők. Számos tanulmány készült a lamotriginnel kapcsolatban, de az eredmények ellentmondásosak. Az adagtartomány 200-400 mg/nap, és lassan kell növelni, hogy elkerüljék a fent említett káros hatásokat és a szenzomotoros részhez kapcsolódó egyéb hatásokat. Egy nemrégiben megjelent publikációban Vinik AI és munkatársai (16) 720 betegnél két randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat eredményét mutatták be, amelyek során arra a következtetésre jutottak, hogy a lamotrigin 300–400 mg/nap dózisban hasonló eredményeket mutat. a placebóhoz a diabéteszes neuropathia kezelésében.

Ugyanezen folyóirat szerkesztőségében felmerül a kérdés, hogy a nátriumcsatorna-blokkolók hasznosak-e vagy sem a perifériás DN kezelésében, megjegyezve, hogy a mintamérettől függően jelentős eltérések lehetnek az eredményekben. Ezenkívül feltételezik, hogy a nátriumcsatornák alcsoportjai lehetnek diabéteszes polineuropátiában szenvedő betegeknél, ami megmagyarázhatja az ugyanazon gyógyszerrel végzett vizsgálatokban elért különböző eredményeket (17).

A oxkarbazepin a karbamazepin analógja; blokkolja a nátriumcsatornákat és növeli a kálium vezetőképességét is. Kevesebb káros hatást mutat, mint a karbamazepin. A DN-ben nincsenek ellenőrzött vizsgálatok, bár vannak epilepsziás vizsgálatok, amelyekből kiderül, hogy nemcsak hatékonyan kezelik, hanem kevés káros mellékhatással is jár. Az Egyesült Államokban azonban ez a gyógyszer a trigeminus neuralgia ellen választott.

A topiramát olyan gyógyszer, amely káros hatásai mellett kognitív diszfunkciókat okoz; négy randomizált és kontrollált vizsgálat közül három nem mutatta be, hogy hatékony a diabéteszes neuropathia kezelésében.

Az antidepresszánsok és görcsoldók hatékonyságának összehasonlítása a DN kezelésében

Egy bizonyítékokon alapuló dán tanulmány (18) algoritmust javasol a különféle antidepresszánsok és görcsoldók hatékonyságának összehasonlítására a DN-ben, amelyet az I. táblázat foglal össze. Ebben megfigyelhető, hogy az új antidepresszánsok (duloxetin és venlafaxin) kevésbé hatékonyak, mint az amitriptilin a DN irányításában, magasabb NNT miatt (A kezeléshez szükséges szám: azoknak a betegeknek a száma, akiket kezelni kell, hogy valamelyikük részesülhessen). Másrészt a triciklikus antidepresszánsok nagyobb kárt okoznának, mert ezekben az NNH (A károsodáshoz szükséges szám: azoknak a betegeknek a száma, akiknek kezelést kell kapniuk, hogy valamelyikük káros eseményt tapasztaljon) nagyobb, az újabb antidepresszánsokkal ellentétben, mivel nincs szignifikáns különbség a placebóhoz képest. Az említett táblázat azt is megfigyelte, hogy az olyan gyógyszerek, mint a citalopram és a paroxetin, kevésbé hatékonyak, mivel NNT-jük magasabb és nagy konfidencia intervallummal rendelkezik.

I. táblázat. Antidepresszánsok és görcsoldók hatékonysága a DN kezelésében (18).

Következtetésként elmondható, hogy az új antidepresszánsokkal kapcsolatban megállapítható, hogy kevesebb mellékhatásuk van, de a mai napig nincs bizonyíték a venlafaxin és a duloxetin nagyobb klinikai hatékonyságára a triciklusos antidepresszánsokkal kapcsolatban, különösen a diabéteszes neuropathia kezelésében. A triciklikus antidepresszánsok hatékonyabbak lehetnek a különböző típusú DN-ekben (NNT = 2,5), de használatukat korlátozzák káros hatásaik (19).

A görcsoldókkal kapcsolatban a gabapentin és a pregabalin bizonyítja a legjobb hatékonyságot a DN-ben. A trigeminalis neuralgiájában a karbamazepin jó bizonyítékokkal rendelkezik, azonban káros hatásai magasabbak, mint a gabapentiné (20). A perifériás DN különböző pregabalin-dózissal történő kezelésének káros hatásainak elemzése során megfigyelhető, hogy ezek közvetlenül arányosak a napi dózissal és lényegesen magasabbak, mint a placebo, de nem lennének olyan intenzívek, hogy a betegnek fel kell függesztenie a kezelést (II. Táblázat).

II. Táblázat. A perifériás neuropátiás fájdalomban előforduló pregabalin leggyakoribb mellékhatásai (* p kevesebb, mint 0,05 az összes pregabalin ellen placebo). Adatok a fájlban, Pfizer Inc.

Collins és munkatársai (21) szisztematikus áttekintésében, amely antidepresszánsokat és görcsoldókat hasonlított össze a diabéteszes neuropátia és a poszt-herpeszes neuralgia kezelésében, arra a következtetésre jutottak, hogy az új görcsoldók az első választás a DN kezelésében. Az érvelés azon a tényen alapul, hogy bár az antikonvulzív szerek és a triciklusos antidepresszánsok hasonló NNT 2,9 és hasonló NNH 2,7 az enyhe nemkívánatos események, például álmosság, szédülés, szájszárazság kapcsán, nem kötelezik a kezelés felfüggesztésére; azonban a triciklikus antidepresszánsok NNH-értéke 17 olyan súlyos mellékhatások tekintetében, amelyek a kezelés abbahagyását igénylik.

Másrészt McQuay (22) kijelenti, hogy a klinikai gyakorlatban az enyhe káros hatások gyakorisága fontosabb lehet, mint azoknak a káros hatásoknak a súlyossága, amelyek miatt a kezelést felfüggesztik vagy sem, mivel az utóbbi gyakorisága alacsony. Azt is sugallja, hogy több összehasonlító hatékonysági vizsgálatra van szükség a különböző gyógyszerek között a aranystandard és nem a placebo ellen. Ezenkívül fontos meghatározni, hogy mit fognak mérni: ha a spontán vagy kiváltott fájdalom kezelésére adott válasz; Vagy melyik modellben fogják értékelni, akár poszt-herpeszes neuralgia, diabéteszes neuropátia, stroke-fájdalom; meddig stb.

Kommentár: Ez az előadás bemutatja, hogy a DN miért olyan entitás, amellyel folyamatosan foglalkoznunk kell a betegeknél, különösen az időseknél, akik szintén polimerizáció alatt állnak. A másik probléma az, hogy a DN kezelésében a hatékony gyógyszerek rendkívül drágák. Másrészt a DN fiatal betegeknél is előfordul, akiknél nagyon nehéz titrálni az alkalmazandó dózist, és akiknél a maximális dózis alkalmazásával nem érhető el fájdalomcsillapítás napok letelte után.

Dr. Bilbeny: Van egy olyan betegcsoport, ahol a gabapentinoidokkal végzett kezelés alacsony dózisban történő és fokozatos emelésével azonnal megfigyelhető a fájdalomcsillapítás és a jó tolerancia, még a maximális dózis mellett is. Egy másik alcsoportban azonban a kezelést minimális dózissal kezdik, és gyorsan megjelennek olyan nemkívánatos események, amelyek bár nem súlyosak, de nem engedik tovább növelni az adagot, elveszítve terápiás hatékonyságát.

Kommentár: Bár igaz, hogy az NNT és az NNH a választások előtt fontos tényezőket kell figyelembe venni, a gazdasági tényezőnek nincs jelentősége. Ez akkor tükröződik, amikor elemezzük ezeket a változókat egy olyan gyógyszerben, mint a karbamazepin, amely nagyon olcsó, és amelyben az NNT és az NNH nagyon hasonlít más gyógyszerekéhez, ami végül gazdasági szempontból kedvezőbb. Tehát a DN kezelésére vonatkozó protokoll ajánlásakor ezt a három tényezőt integrálni kell.

Dr. Bilbeny: Ön valami nagyon fontosat vet fel, amikor összehasonlító tanulmányt tervez, és meghatározza a legjobb gyógyszert költség/haszon alapján. Egy nemrégiben készült tanulmányban összehasonlították a duloxetint a diabéteszes perifériás neuropátiában szenvedő betegeknél rutinszerűen alkalmazott gyógyszerekkel (gabapentin, venlafaxin, amitriptilin), figyelembe véve az előnyöket, a káros hatásokat és a gazdasági költségeket a beteg, a biztosító társaság és a munkáltató szempontjából. Ebben a tanulmányban bebizonyosodott, hogy a duloxetin költségesebbnek bizonyult, mint a szokásos farmakológiai kezelések, anélkül, hogy feltétlenül figyelembe vennék a gyógyszer valós költségeit. Másrészt, ha magasabb költségű gyógyszereket kívánnak használni, összehasonlító vizsgálatokat kell végezni közöttük: például gabapentin és pregabalin között az amitriptilin szempontjából, vagy tramadol és amitriptilin között; vagyis nem szabad összehasonlítani a placebót.

Kérdez: ї Vannak olyan vizsgálatok, amelyek az antidepresszánsok és antikonvulzív szerek kombinációját elemezték a DN kezelésében?

Dr. Bilbeny: Nagyon kevés olyan tanulmány van ezzel kapcsolatban, amely nem engedi következtetni, hogy van-e jobb hatékonyság, additív hatás vagy szinergia, egy ilyen típusú kombinált terápiával. Kis, de jól megtervezett n-vel végzett vizsgálatokban nagyobb hatékonyságot mutattak ki a gabapentin és az opioidok együttes kezelésével, de nincs elég tanulmány annak valódi hasznosságának megállapításához.

Hivatkozások