REV CHIL OBSTET GINECOL 2007; 72 (5): 292-297

Eredeti művek

JAVÍTJA-e az URSODEOXICOLSAV HASZNÁLATA A PERINATÁLIS PROGNÓZISOT A Kismamáknál a terhesség intrahepatikus kolesztezisében?

Gonzalo Morgan S. a, Valentina Villalón S. a, Stefan Danilla E. 1, Luis Villavicencio F. 2, Cristian Kottmann G. 2, Sebastián Illanes L. 2

1 Orvostudományi Kar Sebészeti Osztálya, Universidad de los Andes.
2 Szülészeti és Nőgyógyászati ​​Tanszék, Orvostudományi Kar, Universidad de los Andes.
Gyakornok, Orvostudományi Kar, Universidad de los Andes.

KULCSSZAVAK: Ursodeoxycholsav, terhesség intrahepatikus kolesztázisa, prognózis perinatális

A terhesség intrahepatikus kolesztázisa (ICP) a terhesség harmadik trimeszterében fellépő betegség, amely viszketést és magas epesavszintet tartalmaz. Miután úgy gondolták, hogy mind az anya, mind a magzat számára jóindulatú, az ICP összefüggésbe hozható az anyai sárgasággal, valamint a magzati morbiditás és mortalitás megnövekedett arányával. Az ursodeoxycholic acid (UDCA) azonban hatékonynak és biztonságosnak bizonyult ICP-ben szenvedő betegeknél, enyhítve a viszketést és korrigálva az anyák néhány biokémiai rendellenességét. UDCA-ban részesülő betegeknél a magzati eredmény javulását is javasolják. Jelen áttekintés célja a magzati morbiditás és mortalitás csökkentésére használt UDCA érvényességének ellenőrzése. Ehhez az orvosi bibliográfia részletes keresését különböző adatbázisokban végezték el. Különböző kritériumok alkalmazásával végül 4 cikket választottak ki, és ez képezi áttekintésünk alapját. A kutatás alapján arra a következtetésre jutunk, hogy a szakirodalomban nincs elegendő bizonyíték az UDCA használatának alátámasztására a perinatális kimenetel javítására. Bár egyes tanulmányok jobb magzati eredményt javasolnak az UDCA-t használó betegeknél, ezek nem számítanak az ICP jelenlegi kezelésének módosítására vonatkozó érvényességgel és statisztikai erővel.

KULCSSZAVAK: Ursodeoxycholsav, terhesség intrahepatikus cholestasis, perinatális kimenetel

BEVEZETÉS

A terhesség intrahepatikus kolesztáziája (ICES) egy olyan patológia, amely általában a terhesség harmadik trimeszterében kezdődik, és amelynek patofiziológiája nem teljesen ismert (1-3). A klinikai képet jellemzően viszketés, főleg tenyér-plantáris és túlnyomórészt éjszakai jellemzi, amely sárgasággal, steatorrhea-val és rendellenes májvizsgálatokkal járhat, és amely összefüggésben lehet a megnövekedett perinatális morbiditással és mortalitással is. A megváltozott laboratóriumi paramétereken belül ennek a patológiának az egyetlen jellemzője a szérum epesavak emelkedése, főleg annak konjugált frakciója (1-2). Néhány tanulmány összefüggést mutat a szint növekedése és a magzati szövődmények aránya között (4).

A felülvizsgálat célja annak felmérése, hogy az irodalomban meglévő orvosi bizonyítékok alátámasztják-e az UDCA alkalmazását ICES-ben szenvedő nőknél a perinatális prognózis javítása érdekében.

MÓDSZERTAN

Részletes keresést végeztek a következő elektronikus adatbázisokban: PUBMED és Cochrane. A keresést kiterjesztették az 1995 és 2006 között megjelent, nőkkel foglalkozó cikkekre is.

Cochrane meta-analízis absztrakt keresőjét használta (www.cochrane.org/reviews/) a "kolesztázis" és a "terhesség" szavakkal, amelyek 3 cikket eredményeztek, de a keresést a "Tartalmazza a kifejezéseket: mind", "Ebből a részből: cím" és a "Keresési kifejezés: teljes szó" An cikket kaptunk, amely megfelelt az ICD kezelésével kapcsolatos metaanalízisnek (10), amely négy publikációt tartalmazott, amelyek említést tettek az UDCA-ról (11-14). A PUBMED 3-ban kereséseket hajtottak végre, egymástól függetlenül, a következő kifejezések használatával: "ursodeoxycholic acid", "terhesség kolesztasis" és "magzati kimenetel". Az alkalmazott korlát cím/absztrakt volt az prospektív, randomizált, kontrollált, angolul vagy spanyolul publikált vizsgálatokhoz. Minden keresést a PUBMED "History" linkjében tároltunk, lehetővé téve később a három keresés keresztezését. Az elsővel 239 cikket kaptak, a második 17 és 437 a harmadikkal. A három keresés keresztezésekor 3 cikket találtak (12,13,17). Ezt követően megszűnt a "magzati kimenetel" keresése, amely nyolc cikkel új eredményt hozott, amelyek közül négy nem szerepelt a korábban leírt metaanalízisben. Ezek közül 3-at (15-17) választottak ki, az utolsót pedig kizárták, mert nem vonatkozott a magzati prognózisra (18).

A kiválasztott cikkeket a szisztematikus felülvizsgálatok és a randomizált klinikai vizsgálatok kritikus elemzésének érvényességi kritériumai szerint elemeztük, amelyeket Sackett és Cois javasolt (19) (I. táblázat).


prognózisot

A validálás elvégzése után metaanalízist és annak négy cikkét választották ki: Burrows és cois (10), Nicastri és cois (11), Palma és cois (12), Floreani és cois (13) és Diaferia és cois (14), és három tanulmány: Roncaglia és mtsai (15), Kondrackiene és mtsai (16) és Glantz és mtsai (17).

Ezek a publikációk értékelték az UDCA terápiás hatását a CIÉ-vel kapcsolatos tünetekre és laboratóriumi változásokra, valamint annak hatását a perinatális prognózisra. Ebben az elemzésben csak erre az utolsó pontra fogunk összpontosítani.

Nicastri és Cois (11) összehasonlították az UDCA, az S-adenozil-L-metionin (SAM), mind a gyógyszerek, mind a placebo kombinációjának hatását egy randomizált és kontrollált vizsgálatban, 32 nőben, akiknél ICES volt, de ez nem volt elvakult. A felvételi vagy kizárási kritériumoknak nincs leírása. Nyolc nőt választottak véletlenszerűen négy csoportba, az első UDCA-t, a második SAM-ot, a harmadik mindkét gyógyszert, a negyedik placebót kapott. Különbségek mutatkoztak az epesók kezdeti szérumszintjében és az UDCA + SAM csoportba tartozó betegek életkorában a másik három csoport vonatkozásában. Az adagok és az alkalmazás módjai nem egyértelműek a placebo csoportban. Az értékelt magzati komplikációk a koraszülés és az alacsony születési súly voltak. A placebo csoport eredményeit nem közöljük. Ezen eredmények statisztikai elemzését nem végezték el. A szerzők nem vonnak le következtetést az UDCA-val kapcsolatos magzati prognózissal kapcsolatban.

Palma és munkatársai (12) tanulmányozták az UDCA hatékonyságát a viszketés kezelésében, a biokémiai változások korrekciójában és a magzati prognózisok javításában ICES-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálat kettős vak, kontrollált és randomizált, jól leírja a felvételi és kizárási kritériumokat. Huszonnégy nő vett részt, akik megfeleltek a befogadási kritériumoknak, de 9 kiesett anélkül, hogy megemlítette volna azt a csoportot, amelyhez tartoztak. A 15 megmaradt nő közül 8 az UDCA és 7 a placebo csoportba tartozott, a vizsgálat elején nem volt különbség közöttük. Az adagok és az alkalmazás módjai jól meghatározhatók. Az értékelt paraméterek a következők voltak: születési terhességi kor, koraszülés, császármetszés, születési súly és posztnatális fejlődés a követés három hónapjában. Az ITT-t azért nem hajtották végre, mert a vizsgálatból kieső 9 beteget nem vették figyelembe. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az UDCA a legjobb alternatíva a megjelenés dátumához, a CIÉ-s terhes nők magzati prognózisának javítása érdekében.

Floreani és mtsai (13) egy randomizált és kontrollált vizsgálatban összehasonlították az UDCA és a SAMe hatékonyságát az ICD kezelésében 20 ICD-ben szenvedő nővel, de a randomizálási módszerről nem volt leírás, nem vakították meg, és nem volt placebo csoport. A befogadási és a kizárási kritériumok, valamint a gyógyszerek dózisa és beadási módja jól definiált volt. A vizsgálat elején nem volt különbség a csoportok között, és egyetlen beteg sem esett ki. Az értékelt paraméterek a terhességi kor, az Apgar öt percnél, a születési súly és a szülés útja volt. Az eredményeket egy táblázat tartalmazza, ezek statisztikai elemzése nélkül, ami nem teszi lehetővé a pontos értelmezést. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy nincs elegendő bizonyíték a perinatális prognózis javulására.

Diaferia és mtsai (14) kontrollált, randomizált, kettős-vak, placebóval végzett vizsgálatban értékelték az UDCA hatékonyságát és biztonságosságát a CIÉ kezelésében, a randomizációs módszer leírása nélkül. A vizsgálatba 16 nőt vontak be, akiknél ICD-t diagnosztizáltak, a leírás kritériumainak megfelelő leírása nélkül, lemorzsolódás nélkül. Két csoport jött létre, nincs különbség közöttük. Az adagokat és az alkalmazás módját világosan leírják. Az értékelt paraméterek a következők voltak: súly és terhességi életkor születéskor, császármetszés, DES és Apgar egy percnél és öt percnél. A nyomon követést a szülés után 5 hónappal végezték el. Az eredményekről nincs további statisztikai elemzés. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a kis minta ellenére az UDCA javítja a klinikai paramétereket a CIÉ kezelésében.

Roncaglia és mtsai (15) egy randomizált és kontrollált vizsgálat során 46 betegen értékelték a SAM és az UDCA hatékonyságát a CIÉ szérumparamétereinek javításában. A munka megfelelő módszertant mutat be. Az UDCA és a SAM csoportjainak felvételi és kizárási kritériumai világosan leírtak, amelyek a kiinduláskor nem mutattak különbségeket. Számítógépes randomizálás történt a betegek között a különböző csoportoknál, de nem volt maszkolás, ami kevésbé érvényesítette a munkát, mivel nem kettős vak. Nincs veszteség egyetlen csoportban sem. Mind a kezelések, mind az adagolás módjának dózisa világosan meg van magyarázva. Az értékelt paraméterek a következők voltak: koraszülés, magzatvíz mekoniummal és Apgar 5 percnél kevesebb, mint hét. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy nem lehet kimutatni, hogy az UDCA javítja a perinatális prognózist, a kis mintanagyság miatt.

Kondrackiene és mtsai (16) összehasonlították az UDCA hatékonyságát és biztonságosságát a kolesztiraminnal szemben a CIÉ-ben, egy randomizált és kontrollált vizsgálat során, 84 nő CIÉ-s populációjában. Az UDCA és a kolesztiramin csoportok felvételi és kizárási kritériumait világosan leírják, amelyek nem mutattak statisztikailag szignifikáns eltéréseket. Véletlenítés történt lezárt borítékon keresztül, de a vizsgálat nem volt kettős vak, így nem történt vakítás. Az UDCA csoportban 10, a kolesztiramin csoportban 4 veszteség történt, ami ennek a tanulmánynak összesen 16,7% -os veszteségnek felel meg, ami csökkenti a munka érvényességét. Mind a kezelések, mind az adagolás módjának dózisa világosan meg van magyarázva. Az értékelt paraméterek a következők voltak: koraszülés, Apgar 5 percnél és posztnatális fejlődés. Az adatok ITT elemzést kaptak, beleértve az eltűnt betegeket is. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy kedvezőbb a perinatális prognózis és a nemkívánatos események hiánya, ha az ICED-ben szenvedő betegeket mérsékelt dózisú UDCA-val kezelték.

Glantz és mtsai (17) egy randomizált, kontrollált, kettős-vak vizsgálatban 130 betegen hasonlították össze az UDCA-t, a dexametazont és a placebót. A különböző csoportok közötti felvételi kritériumokat világosan leírják, ami nem mutatott statisztikailag szignifikáns eltéréseket. Volt randomizálás és megfelelő maszkolás, kettős vak vizsgálat volt. Összesen 4 beteg veszett el, ami a vizsgálatban részt vevő betegek 4,3% -ának felel meg. A kezelések dózisait és az alkalmazás módját világosan megmagyarázzák. Az értékelt paraméterek a következők voltak: koraszülöttek, asphyxia események és magzatvíz mekoniummal. ITT-vel elemezték. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az UDCA nem javítja a perinatális prognózist.

A II. Táblázat mutatja a különböző munkákban elért eredményeket, de sok közülük nem összehasonlítható, mivel különböző módon szállítják és/vagy különböző paramétereket értékelnek.


Az orvosi szakirodalom elemzése után az UDCA hatása a perinatális prognózisra az ICES-ben szenvedő betegeknél arra a következtetésre juthatunk, hogy nincs elegendő bizonyíték arra, hogy ez a kezelés hatékonyan javítsa a perinatális eredményeket. Bár igaz, hogy vannak olyan tanulmányok, amelyek eredményei jobb magzati eredményre utalnak az UDCA-val kezelt betegeknél (14, 16), ezeknek nincs megfelelő érvényessége és statisztikai ereje ahhoz, hogy megváltoztassák a jelenlegi viselkedést ennek a patológiának a szemében, amely a terhesség és annak azonnali megszakításának szigorú figyelemmel kísérése a változások vagy bizonyos határidők betartása mellett (20).

A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a magzati prognózis romlása közvetlenül összefügg az összes epesav vérszintjével (4). Gyakorlatilag az ebben az áttekintésben elemzett összes vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutat az anyai vérben, tehát a magzati vérben. Emiatt és az UDCA-val kapcsolatos, a mai napig ismert szövődmények hiánya miatt ennek a gyógyszernek az első vonalbeli kezelésként történő alkalmazása ajánlott CIÉ-ben szenvedő betegeknél, de nem biztosítva a perinatális szövődmények hiányát. Ennek bizonyítéka a halál előfordulása a CIÉ-vel diagnosztizált páciensnél a 28. héten (21), amely klinikailag és laboratóriumban egyaránt kedvezően reagált az UDCA 14 mg/kg/nap dózisú terápiájára. A halál 39 + 3 héten belül következett be, a stresszmentes reaktív teszttel 24 órával a magzati halál előtt. Végleges tanulmányt végeztek a halál okáról, és arra a következtetésre jutottak, hogy a legvalószínűbb ok az ICD volt.

Az ideális vizsgálat annak kiderítésére, hogy az UDCA hatékonyan csökkenti-e a perinatális morbiditást és mortalitást a CIÉ-ben, kettős-vak, randomizált és placebo-kontrollos legyen UDCA-val, ahol mérik a kolesztázis biokémiai paramétereit, és hogy mindegyik csoport elegendő a betegek egyetértésben az értékelendő magzati szövődmények prevalenciáját, egy ITT-típusú elemzéssel együtt

Az UDCA az ICD kezelésének első vonalbeli farmakológiai kezelése, de továbbra is várnunk kell egy tanulmányra, amely megerősíti, hogy ez a gyógyszer javítja a magzati prognózist. Ily módon úgy tűnik, hogy továbbra is a terhesség megszakítása, a magzati érettség elérése után a legmegfelelőbb viselkedés.

BIBLIOGRÁFIA

1. Riely C, Bacq Y. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa. Clin Liver Dis 2004; 8: 167-76. [Linkek]

2. Nichols A. A terhesség kolesztázisa: a bizonyítékok áttekintése. J Perinat Újszülött ápolók 2005; 19: 217-25. [Linkek]

3. Glasinovic J, Donoso E. A terhesség intrahepatikus kolesztáziája. In: Pérez A, Donoso E (szerk.). Szülészet. 3. kiadás. Santiago: Editorial Mediterráneo; 1999; 687-92. [Linkek]

4. Glantz A, Marschall H, Mattsson L. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa: összefüggések az epesavszint és a magzati szövődmények aránya között. Hepatology 2004; 40: 467-74. [Linkek]

5. Rioseco A, Ivankovic M, Manzur A, Hamed F, Kato S, Parer J, Germain A. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa: a perinatális kimenetel retrospektív eset-kontroll vizsgálata. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 890-5. [Linkek]

6. Heinonen S, Kirkinen P. Terhességi eredmény intrahepatikus kolesztázisban. Obstet Gynecol 1999; 94: 189-93. [Linkek]

7. Savonius H, Riikonen S, Gylling H, Haukkamaa M. Terhességi eredmény intrahepatikus kolesztázisban. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 323-5. [Linkek]

8. Alsulyman O, Ouzounian J, Ames-Castro M, Goodwin T. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa: a várandós kezeléssel járó perinatális kimenetel. Am J Obstet Gynecol 1996; 175: 957-60. [Linkek]

9. Williamson C, Hems L, Goulis D, Walker I, Chambers J, Donaldson O, Swiet M, Johnston D. Klinikai eredmény a szülészeti kolesztázis eseteinek sorozatában A betegtámogató csoporton keresztül azonosították. BJOG 2004; 111: 676-81. [Linkek]

10. Burrows RF, Clavisi O, Burrows E. Beavatkozások a kolesztázis terhesség alatti kezelésére (Cochrane Review). In: The Cochrane Library Plus, 2006. évi 1. kiadás. Oxford: Update Software Ltd. http: // www.update-software.com. Utolsó frissítés: 2001. augusztus 16. [Linkek]

11. Nicastri P, Diaferia A, Tartagni M, Loizzi P, Fanelli M. Az ursodeoxi-kolinsav és az S-adenozil-metionin randomizált, placebo-kontrollos vizsgálata a terhesség intrahepatikus kolesztázisának kezelésében. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105: 1205-7. [Linkek]

12. Palma J, Reyes, Ribalta J, Hernandez I, Sandoval L, Almuna R, Liepins J, Lira F, Sedaño M, Silva O, Toha D, Silva J. Ursodeoxycholsav a terhesség kolesztázisának kezelésében: randomizált, kettős vak vizsgálat placebóval kontrollált. J Hepatol 1997; 27: 1022-8. [Linkek]

13. Floreani A, Paternoster D, Melis A, Grella P. S-adenozilmetionin versus ursodeoxicholsav a terhesség intrahepatikus kolesztázisának kezelésében: kontrollált vizsgálat előzetes eredményei. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 67: 109-13. [Linkek]

14. Diaferia A, Nicastri P, Tartagni M, Loizzi P, lacovizzi C, Di Leo A. Ursodeoxycholic acid therapy terhes nőknél kolesztázisban. Int J Gynaecol Obstet 1996; 52: 133-40. [Linkek]

15. Roncaglia N, Locatelli A, Arreghini A, Assi F, Came-roni I, Pezzullo J, Ghidini A. Az ursodeoxikolsav és az S-adenozil-l-metionin randomizált, kontrollált vizsgálata a terhességi kolesztázis kezelésében. BJOG 2004; 111: 17–21. [Linkek]

16. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Az ursodeoxikolsav hatékonysága és biztonságossága a kolesztin-raminhoz képest a terhesség intrahepatikus kolesztázisában. Gasztroenterológia 2005; 129: 894-901. [Linkek]

17. Glantz A, Marschall H, Lammert F, Mattsson L. A terhesség intrahepatikus kolesztázisa: randomizált, kontrollált nyomvonal, összehasonlítva a dexametazont és az ursodeoxikolsavat. Hepatology 2005; 42: 1399-405. [Linkek]

18. Meng L, Reyes H, Axelson M, Palma J, Hernandez I, Ribalta J, Sjovall J. Progeszteron-metabolitok és epesavak a terhesség intrahepatikus kolesztázisában szenvedő betegek szérumában: Az ursodeoxycholsav-terápia hatása. Hepatology 1997; 26: 1573-9. [Linkek]

19. Sackett DL, Strauss SE, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Bizonyítékokon alapuló orvoslás. Hogyan kell gyakorolni és tanítani az EBM-et. 2. kiadás London, Anglia: Churchill Livingstone, 2001. [Linkek]

20. Rioseco A. A terhesség intrahepatikus kolesztáziája. In: Magas szülészeti kockázat. Oyarzún E. Ediciones Universidad Católica de Chile, 1997. [Linkek]

21. Sentilhes L, Verspyck E, Pia P, Marpeau L. Magzati halál a terhesség intrahepatikus kolesztázisában szenvedő betegben. Obstet Gynecol 2006; 107: 458-60. [Linkek]

A magazin teljes tartalma, kivéve, ha azonosítják, a Creative Commons Licenc alatt van