BEVEZETÉS

Az agyalapi mirigy adenoma, amely túlzottan termeli és szekretálja a kortikotropin hormont (ACTH), Cushing-kórnak nevezett klinikai állapotot produkál.

A Cushing-kórban szenvedők túl sok kortikotropint tartalmaznak, ami viszont serkenti a kortizol termelését és szekrécióját a mellékvesékben (a vese felett helyezkedik el). Ez a kortizolfelesleg adja a klinikai képet.

Meg kell jegyezni, hogy normális körülmények között az ACTH és az azt követő kortizol is impulzusokban szekretálódik a nap folyamán (a maximális szekréciós csúcs reggel 8 körül van). A Cushing-kórban az történik, hogy ez a pulzusszekréciós ritmus (cirkadián ritmus) elvész, ami a nap folyamán nagyobb endogén kortizoltermelést eredményez.

A kortizol, más néven stresszhormon, fő normál funkciói között szerepel: szabályozza a vércukorszintet (glükoneogenezis); részt vesznek a lipidek, szénhidrátok és fehérjék metabolizmusában; szabályozza a víz és az ionok homeosztázisát (mineralokortikoid hatás); modulálja az immunrendszert; szabályozza a vérnyomást és a csontképződést.

A vérben lévő kortikoszteroidok feleslege Cushing-szindrómának nevezett klinikai képet eredményez, amelynek több oka lehet. Amikor a Cushing-szindrómát egy ACTH-szekretáló agyalapi mirigy adenoma okozza, Cushing-kórnak nevezik. Harvey Cushing a múlt század jeles idegsebésze volt, aki leírta a nevét viselő szindrómát és betegséget.

Az agyalapi mirigy adenoma ACTH-szekretáló típusa kortikotropinoma néven ismert, és az orvosi gyakorlatban az összes hipofízis adenoma körülbelül 10% -át képviseli.

A Cushing-kór nagyon ritka, millió lakosra vetítve 0,7–2,4 új eset fordul elő évente.

A nőknél nagyobb a tendencia, 5–15-szörös arányban, mint a férfiaknál. A megjelenési életkor 20-50 év között van, nagyon ritkán fordul elő gyermekeknél és serdülőknél.

Fontos tudni, hogy a diagnózis idején a Cushing-kórt okozó adenomák körülbelül 85% -a microadenoma (10 mm-nél kisebb), ezért a transzsphenoidalis transnasalis műtét eredményeit előnyben részesítik, ez az első terápiás lehetőség.

agyalapi mirigy

Harvey Cushing (1869–1939)

KLINIKAI ELŐADÁS

A klinikai kép egy Cushing-szindróma, és a következőkből áll:

Fiziognomikus változások és tünetek

  • Hasi elhízás vékony karokkal és lábakkal (centripetális elhízás).
  • Kerek arc (telihold arc).
  • Arc rengeteg, pattanások és hirsutizmus.
  • Zsírfelhalmozódás a vállak között (háti púp) és a supraclavicularis üreg szintjén.
  • Borospiros striák a has, a comb és a mell bőrén.
  • A vékonyodó, spontán véraláfutásokra hajlamos, traumától független bőr.
  • Telangiectasias.
  • Túlzott szőrnövekedés az arcon, a nyakon, a mellkason, a hason és a combon.
  • Alopecia nőknél.
  • A bőrsebek gyógyításának nehézségei.
  • A bőr és a körmök oportunisztikus gombás fertőzései.
  • Acanthosis nigricans.
  • Az idegrendszer szintjén: szorongás és álmatlanság, depresszió, memória- és figyelemhiány, képek eufóriáról vagy pszichózisról.
  • Szemmagasságban: glaukóma és/vagy szürkehályog.
  • Emésztőrendszeri szinten: peptikus fekély.
  • Vérszinten: vérszegénység, tromboembóliás betegség, immunszuppresszió, hipokalcémia, hipokalémia.
  • Vizelet szintjén: fokozott szomjúság és vizelés (polydipsia és polyuria); vesekövek.
  • Szaporodási szinten: oligo-amenorrhoea és meddőség (nők); csökkent libidó, impotencia és meddőség (férfiak).
  • Mozgásszinten: markáns izomgyengeség és fáradtság, különösen a proximális izmokban, ízületi fájdalom és csontritkulás (spontán borda- és gerinctörések).

Metabolikus és/vagy funkcionális változások

  • Artériás magas vérnyomás.
  • Elhízottság.
  • Inzulinrezisztencia vagy Diabetes Mellitus.
  • Diszlipidémia.
  • Hipokalémia és hipokalcémia.
  • Immunszuppresszió.

Az adenoma kompressziós hatásával kapcsolatos klinika

  • Fejfájás (fejfájás).
  • Macroadenomák esetén (nagyon ritkán fordul elő Cushing-kórban) a következők lehetnek: látászavar, hiperprolaktinémia a „szárhatás” és/vagy hipopituitarizmus miatt.

Néhány klinikai tünet és tünet tipikus a Cushing-szindrómára, és diagnosztikai gyanúhoz vezethet, ezek: vörös-boros striák, arc rengetegsége, proximális izomgyengeség, elvékonyodó bőr, spontán véraláfutások és bizonytalan okú osteoporosis.

DIAGNÓZIS

A Cushing-kór végső diagnózisa nem egyszerű, és több olyan vizsgálatot igényel, amelyeket szakaszosan végeznek, és gyakran meg kell ismételni őket többször a helyes diagnózis elérése érdekében. Az eredmények értelmezését a tapasztalattal rendelkező neuroendokrinológus az értelmezési hibák és a kezelés hibáinak elkerülése érdekében.

Hormonális laboratórium

Az első dolog, amit meg kell tenni, amikor klinikai gyanú merül fel a Cushing-szindrómáról, az, hogy laboratóriumi vizsgálatok segítségével megerősíti azt. Ezek a tanulmányok meghatározzák, hogy a szervezetben magas-e a kortizol termelése. A Cushing-szindróma megállapításához az alábbi pozitív tesztek közül kettőnek vagy többnek kell lennie:

Miután a leírt laboratóriumi vizsgálatokkal felállították a Cushing-szindróma diagnózisát, meg kell határozni, hogy az ok-e Cushing-kór, azaz adenoma az agyalapi mirigyben; vagy ha az ok más, és az agyalapi mirigyen kívül a test egy másik részében található. Ehhez folytatni kell a következő hormonális elemzéseket:

Az agyalapi mirigy mágneses rezonanciája Gadoliniummal

Amikor hormonális laboratóriumok megerősítik, hogy a Cushing-szindróma oka az agyalapi mirigy adenoma; Más szavakkal, az úgynevezett Cushing-kór, a következő lépés az agyalapi mirigyre fókuszáló gadolinium MRI elvégzése. Így fel lehet mérni, hogy van-e microadenoma (a leggyakoribb, 85%) vagy egy macroadenoma (15%) jelenlétében.

Jelenleg léteznek olyan mágneses rezonancia képalkotó berendezések, amelyek teljesítménye 3 Tesla, amelyek lehetővé teszik a nagyon kicsi, csupán néhány milliméteres mikroadenómák detektálását, amelyek észrevétlenek maradhatnak az alacsonyabb teljesítményű készülékekkel készített dinamikus rezonancia szekvenciákban.

Ha azonban a mikroadenoma nem mutatható ki pontosan az MRI-n, vagy kétségei vannak annak értelmezésével kapcsolatban, meg kell erősíteni a Cushing-kór diagnózisát az alsó petrosalis sinusok katéterezésével.

Alsó Petrosalis sinus katéterezés

Néhány betegnél elvégzik, ahol meg kell erősíteni a Cushing-kór diagnózisát, mivel az MRI nem meggyőző.

A cél az, hogy meg lehessen erősíteni az ACTH szekrécióját a vénás vérbe (különösen az alsó petrosalis sinusokba) egy kortikotrop adenoma révén, amelyet a mágneses rezonancia képalkotás nem tud helyesen azonosítani.

Ez egy invazív vizsgálat, amelyet mindkét femorális véna katéterezésével végeznek az ágyék szintjén, majd a katéterrel felemelkedik, amíg el nem éri a koponya tövét, és a katéter végét mindkét alsó petrosalis sinus szintjén helyezi el. oldalon egyidejűleg.

A stimuláció előtt két bazális vérmintát veszünk. Ezután az ACTH-szekréciót egy adott gyógyszerrel (CRH-val vagy dezmopresszinnel) stimulálják, és több vérmintát vesznek, néhány percet késik. Ezekben a vérmintákban, amelyek az alsó petrosalis sinusok mindegyikét képviselik, megmérik az ACTH-t és összehasonlítják a perifériás vérben (a kar vénájából) nyert ACTH-val

Összehasonlítjuk az egyes alsó petrosalis sinusok és a perifériás vér ACTH gradiensét (különbségét). A teszt az agyalapi mirigy adenoma esetén pozitívnak tekinthető a következő két helyzet egyikében:

  • A gradiens nagyobb vagy egyenlő 2-vel az alapmintákban.
  • A gradiens farmakológiai stimuláció után nagyobb, mint 3.

A katéterezés segíthet az adenoma lateralizációjának azonosításában is, ha a gradiens mindkét petrosalis sinus között nagyobb, mint 1: 4.

Számítógépes látómező

Abban az esetben, ha a macroadenoma okozza a Cushing-kórt, ami nagyon ritka, meg kell határozni, van-e kompromisszum az optikai útvonalban (optikai chiasma, optikai idegek, optikai traktus). A látómező elvesztésének tipikus képe bitemporális hemianopia néven ismert, és az optikai chiasma macroadenoma általi összenyomódása okozza.

KEZELÉS

A szabad evolúcióra hagyott Cushing-kór a betegség gyors romlását eredményezi, amely potenciálisan végzetes lehet, ha valamilyen terápiás stratégiával nem kontrollálható.

A Cushing-kórban szenvedő betegeknél végzett kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy valamilyen típusú kezelés nélkül a betegek fele kardiovaszkuláris okokból (szívizominfarktusok vagy stroke) vagy fertőző okokból halhat meg a betegség első öt évében. Szerencsére, mivel a mai orvoslás a műtétre és a farmakológia fejlődésére összpontosít, ezek az adatok drasztikusan csökkentek.

A hatékony kezelés javítja a beteg tüneteit, az életminőséget és a várható élettartamot.

A kezelés során több oszlop létezik: műtét, gyógyszeres kezelés és sugárterápia. Néhány betegnek ezeknek a módoknak a kombinációjára van szüksége a megfelelő betegségkontroll érdekében.

A kezelés céljai

  • Hypocortisolismus állapot (a kortizol értékek a normálérték alatt):
    Ez a műtét utáni ideális állapot. A szérum kortizol (reggel 8 órakor adagolt) és/vagy a C.L.U. 24 órával a vizsgálati laboratórium alsó határa alatt.
  • Eukortisolizmus állapota (a kortizol értékei a normál tartományon belül):
    Terápiás eredménynek is tekintik. 8-kor mért szérum kortizol-értékekként definiálják. vagy a C.L.U. normális tartományukon belül.
  • Az agyalapi mirigy működésének fenntartása vagy helyreállítása.
  • A morbiditás és a mortalitás csökkentése.

Transsphenoidalis transznasalis műtét

Továbbra is ez az első terápiás lehetőség, mivel az esetek körülbelül 80% -ában képes elérni a Cushing-kór remisszióját.

Hangsúlyozzuk, hogy ez a műtéti sikerarány és a szövődmények kockázata közvetlenül összefügg az idegsebész tapasztalataival.

A szokásos technikát az orron keresztül hajtják végre, az úgynevezett transzsfenoidális transznasalis műtét során. Mikrosebészeti technikával vagy endoszkópiával végezhető, az esettől függően. Az endoszkópos technikát használják ma a legszélesebb körben.

Önmagában a műtét lehet az egyetlen szükséges kezelés és kontroll a betegség számára, különösen azokban a mikrroadenomákban, amelyek nem hatolnak be a barlangi sinusba.

A legtöbb betegnek műtét előtt farmakológiai kezelésre van szüksége (lásd alább) annak érdekében, hogy javuljon a tünetek a műtét előtt, és hogy jobb körülmények között érhesse el azt. Ezt a döntést minden esetben az idegsebész és az endokrinológus között kell meghozni.

A műtét után hypocartisolizmus állapota várható, amelyet a beteg markáns fáradtsága és bomlása fordít le. Ez a forgatókönyv jó klinikai paraméter a sikeres műtét számára, de orális glükokortikoidokkal (általában hidrokortizon) történő helyettesítéssel kell kezelni mindaddig, amíg az endokrinológus nem dönt arról, mikor kell abbahagyni.

20 éves, előrehaladott Cushing-betegségben szenvedő agyalapi mirigy mikroadenoma miatt (kék nyilak).

Ugyanaz a beteg, mint az előző ábra endoszkópos transznazális műtét után. Vegye figyelembe a klinikai javulást az idő múlásával és az MRI-vel, ahol a microadenoma már nem nyilvánvaló, csak a normál agyalapi mirigy.

Farmakoterápia

Általánosságban elmondható, hogy a farmakológiai kezelés nem a végleges kezelés első lehetősége. Gyakran használják azzal a céllal, hogy javítsák a beteg klinikai állapotát a műtét előtt.
Másrészt, ha a beteget megműtötték, és a betegség az adenoma valamilyen maradványa miatt továbbra is aktív, szükség lehet a gyógyszeres kezeléshez való visszatérésre.

Négy kábítószer-csoport áll rendelkezésre, manapság az alábbiakat használják:

  • A mellékvesék enzimjeinek gátló hatású gyógyszerek: ezek csökkentik a kortizol szintetizálását a mellékvesékben. Nincsenek hatással az agyalapi mirigy adenómájára.
    • Ketokonazol
    • Mitotane
    • Etomidát
    • LCI699 (vizsgálat alatt)
  • Adrenolitikus hatású gyógyszerek: atrófiát és nekrózist eredményeznek a mellékvese kéreg sejtjeiben, az endogén glükokortikoidok termelőhelyén.
    • Mitotane
  • Központi hatású gyógyszerek: azok, amelyek csökkentik az ACTH hipofízis adenoma általi szintézisét, és csökkenthetik az adenoma méretét. A hatékonynak bizonyult és a kereskedelemben kaphatók:
    • Dopamin agonisták: kabergolin
    • Szomatosztatin analógok: pasireotid
  • Glükokortikoid receptor antagonista hatású gyógyszerek: azok, amelyek gátolják a glükokortikoidok hatását sejtek szintjén az egész testben
    • Mifepristone

Sugárterápia

A Cushing-kórt előidéző ​​kortikotrop adenomák esetében a sugárterápia alkalmazása kizárólag azokra az esetekre van fenntartva, amelyekben a betegség még mindig aktív az adenoma valamilyen maradványa miatt, amelyet műtéttel vagy megfelelő farmakológiai kezeléssel nem sikerült ellenőrizni. Az agyalapi mirigy sugárterápiája soha nem a Cushing-kór első kezelési vonala, és ezt gondosan jelezni kell az endokrinológus és az idegsebész közötti konszenzus útján. Ezenkívül figyelembe kell venni, hogy a sugárkezelés eredménye több év elteltével is megfigyelhető annak elvégzése után, ezért a betegnek ebben az időszakban folytatnia kell a gyógyszeres kezelést. A sugárterápiás módszerek jelenleg a következők: sztereotaktikus sugársebészet vagy frakcionált sztereotaktikus sugárkezelés.

Kétoldali adrenalectomia

Néhány nagyon gondosan kiválasztott beteg esetében, ahol a műtét, az orvosi kezelés és a sugárterápia kudarcot vallott, és a klinikai kép nagyon súlyos, kétoldalú laparoszkópos adrenalectomiára (mindkét mellékvese reszekciójára) lehet szükség. A betegek abbahagyják a mellékvese hormonok termelését, ezért egész életen át tartó glükokortikoid és mineralokortikoid terápia szükséges.

Nem kívánt lehetőség adrenalectomia esetén a Nelson-szindróma kialakulása: a reziduális hipofízis adenoma kontrollálatlan növekedése macroadenomává, amely a betegek 30% -ában fordulhat elő (bár a korábban besugárzottaknál kisebb a lehetőség).