A tudósok azt remélik, hogy eredményeiket terápiás intézkedésekké alakítják a betegség ellen.

kockázatát

Az elhízással a legerősebb genetikai összefüggés alapjául szolgáló sejtkapcsolatok elemzésével egy új, az Egyesült Államok Massachusettsi Műszaki Intézetének (MIT) és a Harvard Egyetem Orvostudományi Karának kutatói által vezetett új tanulmány, amelyet szerdán tett közzé a 'New England Journal az orvostudomány ”, feltárja a az emberi anyagcserét irányító új út, amely az adipocitákat vagy a zsírsejteket zsírraktározásra vagy -égetésre készteti.

Az elhízás azóta a 21. század egyik legnagyobb közegészségügyi kihívása világszerte több mint 500 millió embert érint és csak az Egyesült Államokban évente legalább 200 milliárd dollárba kerül, és hozzájárul az életveszélyes rendellenességekhez, mint pl szív- és érrendszeri betegségek, 2-es típusú cukorbetegség és rák.

"Az elhízást hagyományosan az elfogyasztott ételek mennyisége és a testmozgás közötti egyensúlyhiány eredményeként tekintik, de ez a nézőpont figyelmen kívül hagyja a genetika hozzájárulását az egyes személyek anyagcseréjében"- mondja e munka fő szerzője, Manolis Kellis, a számítástechnika professzora, az MIT és a Széles Intézet Számítástudományi és Mesterséges Intelligencia Laboratóriumának (CSAIL) tagja.

Az elhízással a legerősebb összefüggés a "FTO" néven ismert gén, amely a 2007-es felfedezése óta az intenzív vizsgálat központja volt. Korábbi vizsgálatok azonban nem találtak mechanizmust annak magyarázatára, hogy az adott régió genetikai különbségei hogyan vezetnek elhízáshoz.

"Sok tanulmány megpróbálta összekapcsolni az FTO régiót az agyi áramkörökkel, amelyek vezérlik az étvágyat vagy a testmozgásra való hajlandóságot" - mondja az első szerző, Melina Claussnitzer, a CSAIL vendégprofesszora, a Beth Israel Deaconess Medical Center és a Harvard Iskola orvosprofesszora. Orvosság. "Eredményeink azt mutatják az elhízással társult régió főleg az adipocita progenitor sejtekre hat az agytól független módon "- magyarázza.

Annak a sejttípusnak a felismerésére, ahol az elhízáshoz társuló régió működhet, a kutatók több mint 100 szövet és sejttípus genotikus kontroll kapcsolóinak annotációit használták. Ily módon az emberi adipociták progenitor sejtjeiben találtak egy fontos kontrollparancsot, ami arra utal a genetikai különbségek befolyásolhatják az emberi zsírraktárak működését.

Az adipociták genetikai különbségeinek tanulmányozásához a tudósok zsírszövetmintákat gyűjtöttek egészséges európaiaktól, akik a régió kockázattal járó vagy az elhízás kockázatával nem járó változatát hordozzák. Így látták a kockázati változat egy fontos kontroll régiót aktivál az adipociták progenitor sejtjeiben, ami két távoli gént eredményezett, az Irx3 és az Irx5.

Kísérletekkel kimutatták, hogy az Irx3 és az Irx5 a termogenezis néven ismert folyamat fő vezérlőjeként működik, amellyel az adipociták eloszlatják az energiát hőként, nem pedig zsírként tárolják. A termogenezis lehet mozgás, étrend vagy hidegnek való kitettség váltja ki, és mind az izomfejlődéssel összefüggő mitokondriális dús barna adipocitákban, mind pedig az energiatároló fehér adipocitákban társult bézs színű adipocytákban fordul elő.

"A termogenezis első tanulmányai elsősorban a barna zsírra összpontosítottak, amely fontos szerepet játszik az egerekben, de emberi felnőtteknél gyakorlatilag nem létezik" - jegyzi meg Claussnitzer. "Ehelyett ez az új út szabályozza a termogenezist a fehér zsír legnagyobb mennyiségében, és genetikai összefüggése az elhízással azt jelzi, hogy befolyásolja az emberek globális energiamérlegét ", Hozzáadás.

A kutatók azt jósolták, hogy egyetlen nukleotid genetikai különbség felelős az elhízással való összefüggésért. A veszélyeztetett egyéneknél a timint (T) egy citozin (C) nukleobázis helyettesíti, amely megzavarja a kontroll régió elnyomását, és bekapcsolja az Irx3-ot és az Irx5-t. Ez aztán leállítja a termogenezist, ami lipid felhalmozódáshoz és végső soron elhízáshoz vezet.

Egyetlen nukleotidpozíció szerkesztésével a CRISPR/Cas9 rendszer segítségével, amely technológia lehetővé teszi a kutatók számára a DNS-szekvencia pontos változtatását, a tudósok képesek voltak váltani a vékony és az elhízott jelek között az emberi preadipocytákban. A C-ről a T-re váltás a kockázati egyéneknél inaktiválta az Irx3-ot és az Irx5-t, helyreállította a termogenezist a kockázat nélküli szintre és kikapcsolta a lipidtároló géneket.

"Az elhízási asszociáció mögött álló ok-okozati változat ismerete lehetővé teheti a genom szomatikus szerkesztését terápiás útként a kockázati allélt hordozó egyének számára" - jósolja Kellis. "De a legfontosabb az, hogy a felfedezett cellás áramkörök lehetővé tegyék a mutatást metabolikus főkapcsoló mind a veszélyeztetett, mind a kockázat nélküli emberek számára, az elhízáshoz hozzájáruló környezet, életmód vagy genetika ellensúlyozásának eszközeként "- teszi hozzá.

A tömeg csökkentése érdekében manipulálja az utat

A kutatók azt mutatták ez az új módszer manipulálható az elhízás aláírások visszafordítására emberi sejtekben és egerekben egyaránt. A veszélyeztetett vagy kockázat nélküli egyének elsődleges zsírsejtjeiben az Irx3 vagy Irx5 expressziójának megváltoztatása felcserélte a fehér zsírsejtek energiaraktározással kapcsolatos funkcióit és a bézs zsírsejtek energiát égető funkcióit.

Hasonlóképpen, az Irx3 elnyomása az egerek zsírsejtjeiben drámai változásokhoz vezetett az egész testben lévő energiaegyensúlyban, ami a testsúly és a nagyobb zsírraktárak csökkenése, és teljes ellenállása a magas zsírtartalmú étrendnek.

"Ennek az új útnak a manipulálásával válthatunk az energiatároló és a disszipációs programok között sejtszintű és testszintűen, új remény az elhízás elleni gyógymódra"mondja Kellis.

A kutatók együttműködést létesítenek az egyetemeken és az iparban eredményeiket elhízási terápiákká alakítják. Szemléletüket modellként használják az emberi genom más, betegségekkel összefüggő régióinak áramkörének megértésére is.

Kapcsolódó hírek