A menopauza hangsúlya

Megjelent a közzétételre: 2011. május 2. Felülvizsgálták és elfogadták: 2011. június 12
MARTHA CIFUENTES ACUÑA *, GUSTAVO GÓMEZ TABARES **

Az energia homeosztázis összetett metabolikus áramkörének új megállapításai finomították az elhízás patofiziológiájának megértését, több évtizede felfedezett új peptidfunkciók azonosítása alapján.

A perifériás étvágymodulátorok száma gyorsan növekedett az elmúlt évtizedben, és a következőket tartalmazza: leptin, ghrelin, kolecisztokinin, YY peptid (PYY), inzulin, hasnyálmirigy-polipeptid, glukagon-szerű peptid 1 (GLP-1) 65-72.

A leptin, egy zsírhormon, az energiatárolás indikátora, és a hipotalamuszban csökkenti az ételbevitelt és növeli az energiafelhasználást.

A ghrelin, az YY peptid, a gyomor-gátló polipeptid, a GLP-1, a kolecisztokinin, a hasnyálmirigy-polipeptid és az amilin felszabadul a tápanyagok fogyasztására reagálva a gyomor-bél traktusban és a hasnyálmirigyben. Kettő kivételével mind gátolják a bevitelt. A két kivétel a grelin, amely serkenti az éhséget, és a gyomor-gátló polipeptid, amely elősegítheti a tárolást
energia.

A melanocita stimuláló hormon (MSH), amely a Pro ópium melanokortinból származó peptid és a melanocortin receptor1 (MC1R) aktivitása révén a bőr pigmentációjában betöltött szerepéről ismert, csökkenti az élelmiszer-fogyasztást és növeli az energiafelhasználást az interakciók során. hipotalamusz egy másik melanokortin receptorral, az MN4R-rel.

Egérben az MC4R gén törlése hyperphagia és hyperinsulinemia kialakulását eredményezi, és csökkenti az energiafelhasználást. A másik, a hipotalamuszban és a limbikus rendszerben kifejezetten expresszálódó melanokortin receptor gén, a Mc3r törlése szintén növeli az adapozitást a csökkent energiafelhasználás miatt, de nem okoz hiperfágiát.

Bár a közönséges elhízásra való hajlam poligén, az MC4R mutációk a 40 év feletti BMI-vel rendelkező emberek körülbelül egy-hét százalékában találhatók meg, akik 10 éves koruk előtt súlyosan elhíznak.

A melanokortin anorektikus jeleinek (étvágycsökkentők) antagonizmusát az orexigén peptidek (stimulálják az étvágyat), például a rokon agouti fehérjék és a neuropeptid okozzák, és a hipotalamuszon belül egy másik neuron alcsoportban expresszálódnak.

A kapcsolódó agouti fehérje antagonizálja a lano-melanocita-stimuláló hormon és az MC4R, valamint a neuropeptid közötti kölcsönhatást, és csökkenti a proopiomelanocortint (POMC) kódoló gén expresszióját.

Az agouti-hoz kapcsolódó fehérjét (AGRP) kódoló gén számos polimorfizmusa összefügg az elhízás elleni védekezéssel vagy az anorexia nervosa-val. Neuropeptid és csökkenti a TSH-felszabadító hormon szintézisét, és növeli a koncentrált hormon szintézisét melaninból, egy másik orexigén peptidből.

A leptin és az inzulin keringő koncentrációja befolyásolja azokat a központi mechanizmusokat, amelyek szabályozzák az élelmiszer-bevételt és az energiafelhasználást.

A leptin koncentrációja a vérben nagymértékben függ a teljes zsírtömegtől; elhízott embereknél magas a leptin koncentrációja A felesleges testzsír, amely fokozott leptin termelést eredményez, jelenleg korrekció lehet a leptin által kiváltott hipotalamusz jelátvitel elsődleges vagy másodlagos károsodására.

Az étrend által kiváltott fogyás esetén bekövetkező testzsír csökkenés a leptin koncentrációjának csökkenését váltja ki, és kiváltja a testzsír megőrzését elősegítő választ. Végül a testzsírtömeg tükrözi az energiafelhasználás és az energiafogyasztás közötti hosszú távú előrehaladást. Úgy tűnik, hogy ez utóbbi rendelkezik az uralkodó szereppel ennek az egyensúlynak a fenntartásában.

Hogyan dönt a test mikor és mennyit eszik? A testzsír tárolásával kapcsolatos hosszú távú jeleket a leptin és az inzulin adja. Ezek a keringő molekulák modulálják azokat a rövid távú jeleket is, amelyek meghatározzák az etetés kezdetét és végét.

Az éhségről és a jóllakottságról rövid távú információt nyújtó jelek közé tartoznak a bélhormonok, például a kolecisztokinin, a ghrelin és az YY peptid (PYY), valamint a gyomor-bél traktusban lévő referens vagális idegsejtek jelei, amelyek reagálnak mechanikai igénybevételre, makrotápanyagra, pH-ra, tónusra és hormonok.

Az idegi és humorális jelek beépülnek a hipotalamusz és az agytörzs meghatározott régióiba. Egy tanulmány arról számolt be, hogy a PYY poszttrandiálisan szekretált peptid, a vékonybelet és a vastagbelet szegélyező endokrin sejtek által bevitt kalóriák arányában.

A kutatók azt találták, hogy egy egyszerű PYY infúzió a sóoldatos infúzióhoz képest körülbelül 30% -kal csökkentette az étvágyat és az ételfogyasztást egy „mindent elfogyasztható” büfében, amelyet két órával az infúzió után nyújtottak.

Az elhízott alanyokban a sovány alanyokhoz képest az étkezés utáni válasz csökken a PYY-re, bár az elhízott alanyok több kalóriát fogyasztottak. A PYY infúzió csökkentette az éhségérzetet az elhízott és a sovány csoportokban, és nem volt hatással az ételek kellemes ízére vagy hányingerükre.

A PYY kezdeti felszabadulása nem sokkal az élelmiszer elfogyasztása után következik be, feltehetően idegi mechanizmusok révén, mielőtt a bevitt étel eljutna a vékonybél és a vastagbél disztális részébe. A PYY későbbi felszabadulását tápanyagok, különösen szénhidrátok és lipidek stimulálják a distalis vékonybél és a vastagbél lumenén belül.

A PYY csökkenti a táplálékfelvételt a bélmozgás gátlása révén („ilealis fékként” járva jóllakottság érzését okozza), valamint afferens vagális neuronokon keresztül, amelyek a gyomor-bél traktusból a hátsó agyba emelkednek, és kölcsönhatásba lépnek a hipotalamuszban található humorális receptorokkal.

Állatkísérletek során a PYY gátolja a neuropeptidet és a hipotalamust - expresszáló idegsejteket és a hozzájuk kapcsolódó fehérjéket - expresszáló neuronokat receptorokon és két gátlón keresztül, ezáltal gátolja a szomszédos neuronokat, amelyek expresszálják a proopiomelanocortint, és csökkenti a táplálékfelvételt.

Batteham és munkatársai tanulmánya. azt is kimutatta, hogy a PYY infúzió csökkenti az orexigén ghrelin peptid éhomi koncentrációját. Ez egy 28 aminosavból álló, izolált peptid, amelyet oxyntikus sejtek választanak ki a gyomor alján. A Ghrelin a növekedési hormon (GH) szekretagóg receptoraira hat, hogy fokozza a GH felszabadulását az agyalapi mirigyből.

A közelmúltban meghatározták a ghrelin feltételezett szerepét az energia homeosztázisában, különösen éhség esetén és a táplálás megkezdésében. A keringő ghrelin koncentrációja étkezés előtt növekszik, és étkezés után csökken.

A Ghrelin növeli az ételbevitelt azáltal, hogy stimulálja a ghrelin receptorokat a neuropeptiden és a hipotalamuszon, amely kifejezi az idegsejteket és a kapcsolódó proteineket.

Bár a PYY infúziója csökkenti a ghrelin koncentrációját a sovány és elhízott éhgyomri alanyokban, és csökkenti a ghrelin étkezés előtti növekedését a karcsú személyeknél, nem világos, hogy az ilyen ghrelin szuppresszió kiterjesztése hozzájárul-e a táplálékbevitel csökkenéséhez.

Kezelhetők-e a ghrelin éhségjelek és a PYY jóllakottsági jelzések?

Az egereken végzett génkiütéses vizsgálatok azt mutatják, hogy nem lehet könnyen legyőzni a testzsír fenntartásának homeosztatikus mechanizmusait; A ghrelin gén, az ag RP kísérleti törlése, valamint az AgRP és az Npy kettős törlése nem jár semmilyen nyilvánvaló hatással az energia-anyagcserére vagy az élelmiszer-bevitelre.

Ezzel szemben a POMC, a leptint és a leptin receptort kódoló gén, valamint az MC4R inaktiváló mutációja mélyen elhízott fenotípust eredményez egerekben és emberekben is (1. ábra).

magazin

Úgy tűnik, hogy az orexigén utak nagyon kritikusak a túlélés szempontjából, és az egyik peptid hiányát mások hatása kompenzálja. A diétával vagy műtéttel történő fogyás utáni bélhormonok vizsgálata nyomokat adott a gyógyszeres terápiáról.

A kalória korlátozásból adódó súlycsökkenés fokozott éhséggel és megnövekedett grelinkoncentrációval jár. A gyomor bypass után csökken az éhség, csökken a ghrelin szint és nő a keringő PYY koncentráció.

A műtéti bypass utáni hormonális változások tehát szerepet játszhatnak az éhség elnyomásában és a testtömeg hosszú távú csökkenésének fenntartásában.

Bár az intraperitoneális PYY egyedi injekciói hét napnál tovább csökkentik a táplálékfelvételt patkányokban, az egyszerű emberi infúzió eredményeit nem lehet extrapolálni a hosszú távú eredmények előrejelzéséhez.

A PYY alkalmazása megakadályozhatja az anorexiás utak domináns stimulációjának ellenszabályozó mechanizmusait. Az antitestek vagy a tachylaxis kialakulása azonban a receptor „lefelé történő szabályozásával” korlátozhatja a PYY hosszan tartó alkalmazásának hatékonyságát.

Nem tűnik úgy, hogy bármely más származtatott molekula biztosíthatja a varázslatot a fogyás kiváltására és fenntartására.

Az elhízás sikeres farmakológiai kezelése csak akkor lehetséges, ha különféle felesleges célokra és rendszerekre hat, amelyek táplálékfelvételt hajtanak végre, és ellenállnak a testzsír csökkenésének.

A kalóriakorlátozás a keringő leptin és az energiafelhasználás gyors és mély csökkentését, valamint az étvágy növekedését eredményezi73.

Az étrend-mediátorok változásai a vérkeringésben a súly elősegítése érdekében az étrend okozta fogyás után 12 hónapon keresztül nem térnek vissza a kiindulási értékre a kezdeti súlycsökkentés után74, 75.