Bevezetés
Az elhízással kapcsolatos kutatások és a közegészségügyi beavatkozások új paradigmájának összetevőit ismertetik, amelynek célja az interdiszciplináris munkából fakadó hipotézisek generálása, amelyek több okot is figyelembe vesznek, a molekuláristól a társadalmiig. Ennek a megközelítésnek a célja az ok-okozati utak megértése, amelyek a lakosságban elhízási mintákat okoztak, és annak meghatározása, hogy az általában a lakosságot érintő beavatkozások miként valósíthatók meg. A szerzők olyan mechanizmusokra összpontosítanak, amelyek hasznosak lehetnek annak megértéséhez, hogy a társadalmi-környezeti tényezők hogyan hatnak egymással az energiaegyensúlyt befolyásoló biológiai folyamatokkal. Áttekintjük a bélflóra neurohormonális kontrolljait, epigenetikáját és mikrobiológiai mechanizmusait, amelyek befolyásolhatják az elhízás kockázatát.
Neurohormonális vezérlések
Homeosztatikus kontrollok
A súlyt és az adipozitást kontrolláló komplex neurohormonális rendszerek homeosztatikusnak és nem homeosztatikusnak minősíthetők. A rossz homeosztatikus mechanizmusok túlélési előnyt jelentenek az emberek számára az időszakos éhezéssel szemben. Azok a szervezetek, amelyek hatékonyan tudják fogyasztani, tárolni és megőrizni az energiát, életben maradhatnak és szaporodhatnak. Bár az evolúció válogathatott a rendkívüli zsírosság ellen, a túlzott bevitel elleni negatív visszacsatolási jelek nem elegendők a testtömeg fenntartásához a legtöbb embernél, akik könnyen hozzáférhetnek elfogadható, kalóriatartalmú ételekhez.
A magas kalóriatartalmú étrend elhízást okoz a hajlamos állatoknál, ami gyorsan növeli a zsírraktárakat. Másrészt, ha az elhízott patkányok lefogynak vagy korlátozott a kalóriabevitelük, ugyanúgy növelik a neurohormonális hajtást, mint a sovány patkányok, annak érdekében, hogy növeljék a bevitelt, miközben csökkentik az elhízásuk elleni védekezésre fordított energiafelhasználást. A fogyás után az elhízottak átlagos nyugalmi energiafogyasztása markánsan és tartósan alacsony. Ezeket a tényezőket annak a súlygyarapodásnak tulajdonítják, amely a fogyott elhízott emberek körülbelül 80-90% -ánál fordul elő.
A neurotranszmitterek, hormonok és metabolitok komplex kölcsönhatása szabályozza az agy táplálékfelvételét. Az anyagcsere-érzékelő neuronok a hipotalamuszban és az agy más területein reagálnak az energiafogyasztásból, a keresletből vagy a tárolásból származó jelekre, ideértve a keringő glükózt, az adipocitákból származó leptint, az inzulint, a gyomorban található ghrelint, a mellékvese szteroidjait, a bél YY polipeptidjét, a zsírsavakat, a ketonokat, laktát, vagus ideg afferens szálak és belső neurotranszmitterek. A hipotalamusz neuronjai felszabadítják a katabolikus folyamatokat aktiváló neurotranszmittereket, mint például a melanocita-stimuláló hormon-a [a-MSH], a kokain és az amfetamin-szabályozott transzkripció [CART], a kortikotropin-felszabadító hormon [00CRH]), vagy az anabolikus folyamatok (pl. Y neuropeptid) [NPY], Agouti fehérje [AGRP], orexinek). A hipotalamusz neuronjai sok jelet juttatnak az agyalapi mirigyhez, az agytörzshöz, a középagyhoz és az előagyhoz. Az energiafogyasztás és a ráfordítás szabályozásának ezen útjait kísérleti úton bizonyították állatmodellekben és funkcionális idegépalkotó technikákkal emberben.
A szimpatikus idegrendszer és a leptin szignalizáció közötti kölcsönhatás példa az adipozitással szembeni neurohormonális védelemre. A kalóriakorlátozással a szimpatikus aktiváció felszabadítja a glükózt a glikogén- és zsírsavraktárakból a zsírszövetben. A zsírszövet a szimpatikus aktivitásra a leptin termelésének jelentős csökkenésével reagál, ami csökkenti az energiafelhasználást nyugalmi állapotban és növeli az étvágyat, hogy feltöltse a zsírtartalékokat. Egyes ritka szindrómákban az emberi elhízás a homeosztatikus utak egyetlen génhibáival jár együtt, beleértve a leptinhiányt, a leptinreceptor-hibát, a proopiomelanokortin-hiányt (POMC), ami az MSH károsodott termeléséhez vezet, és az MSH-receptor hibáihoz vezet.
Nem homeosztatikus kontrollok
A nem homeosztatikus rendszerek elősegítik a súlygyarapodást az élelmiszer kifizetődő tulajdonságaira és az étkezéshez kapcsolódó pszichoszociális tényezőkre adott válaszok révén. Ízletes, kalóriatartalmú étrend biztosításakor a patkányok a homeosztázis határain túl is étkeznek, és rendkívüli elhízás alakul ki, még a soványságra hajlamos patkányok esetében is. Minél finomabb az étrend és minél tovább tartják, annál magasabb az elhízás mértéke.
Az emberi agy szerveződése és működése tükrözi azt a tényt, hogy az evolúció minden időszakában, de különösen a legfrissebb, az élelmiszer megszerzése nehéz feladat. Az ételek kifizetődő tulajdonságai (az ingerek, amelyek fokozzák a megszerzés iránti hajlandóságot) szerepet játszanak az opioid receptorok működésének "tetszésében" és a dopamin receptorok működésének "vágyában". Mindkét receptor közvetíti a függőséget is. Az anyagcsere jelek módosítják az élelmiszer-ingerek, az ételkereső magatartás és a jutalom jelek kimutatási küszöbét. A krónikus stressz növeli az ételek jutalomértékét. Noha a szubkortikális területek serkentik az étvágyat, a kortikális területek integrálják ezeket a jeleket a megtanult érzelmi jelekkel. Ezek a jelek az energiaigény szubkortikális igényeit meghaladó bevitelhez vezethetnek. Általában az étkezési vágy redundáns és összetett rendszerek eredménye, amelyek védenek az éhség ellen, de a rendszerek egyáltalán nem felelnek meg a fejlett világ ételeinek és környezetének.
A neurohormonális mechanizmusok következményei az elhízásban és a közegészségügyben
A Nemzeti Gazdasági Kutatási Iroda elemzése szerint a gyermekek gyorséttermi reklámozásának megszüntetése 18% -kal csökkentené az elhízás előfordulását. Egyes kormányok korlátozták a bébiételek termékeinek televíziós reklámozását, és egyes hirdetők önként korlátozták a reklámot. Azonban a közelmúltban elterjedt egyéb digitális médiaforrások, beleértve a mobiltelefonokat, a mobil zenei eszközöket, a szélessávú videókat, az azonnali üzenetküldést, a videojátékokat, a virtuális világokat, "marketing ökoszisztémát" hoztak létre az élelmiszerek reklámozásához, és a fogyasztásra gyakorolt hatása fokozódhat a jövőben széles körben elterjedt.
Epigenetika
Az elhízással kapcsolatos epigenetika állatmodelljei
Kísérleti vizsgálatok során az állatokat étrendi, kémiai és stressz-ingereknek vetették alá a terhesség vagy az élet első évei alatt, ami epigenetikus változásokhoz vezetett a felnőtt gén expressziójában. Egyes expozíciók által okozott epigenetikai változásokat más szerek megakadályozhatják. Bizonyos változások a génexpresszióban generációk során is fennmaradnak, amikor az epigenetikus jelölések a sperma és a petesejtek képződése során nem teljesen törlődnek. Számos állatkísérlet kimutatta az elhízás epigenetikai hatásait.
Az Agouti egér (Avy/a) az epigenetikusan szabályozott elhízás jól leírt modellje. Az elhízott 1 allélt (AVY) hordozó egerek és az 1 (a) nem elhízott alléllal rendelkező egerek közül az elégtelen Avy allélmetilációval rendelkezőknél elhízás és sárgás bőr alakult ki. Az Avy fehérjék blokkolják az inzulin és a leptin jóllakottsági jeleit a hipotalamuszban. Az elhízás az Avy/egerek több generációján keresztül növekszik, de az étrend metil donorokkal történő kiegészítése megakadályozza ezt az amplifikációt. A polikarbonát műanyagokban és az epoxigyantákban használt vegyi anyag, a biszfenol A (BPA) anyai fogyasztása csökkenti az utódokban az Avy allél metilációját. A metiláció csökkenése nem következett be, amikor a szója izoflavon genisteint vagy egy metil donort, például folsavat vagy B12 vitamint adtak a BPA-tartalmú étrendhez.
Azok a patkányok, amelyeknek anyja terhesség alatt nem fogyasztott elegendő fehérjét, csökkentette a metilációt, és magasabb volt a glükokortikoid receptorok és aktivált receptorok expressziója, mint a májban a proliferatív peroxiszóma-a receptorok. Ezek a változások a metabolikus szindróma olyan összetevőihez kapcsolódnak, mint a magas vérnyomás, diszlipidémia és inzulinrezisztencia. Azok az anyák, akik folsav-kiegészítést kapnak, hipometiláltak és normalizálják az utódokban a génexpressziót.
Embereknél a pszichés stresszre adott magas reakciókészség az elhízással társult. A csecsemőkori stressz modelljében az anyjuk által rosszul táplált patkányokon túlzott válasz alakul ki a stresszre, és rosszul táplálják saját gyermekeiket; a minta több generáción keresztül megismétli önmagát. A gyenge gyermeknevelés növeli a stresszt az agy glükokortikoid receptor génmetilezésének és acetilezésének reaktivitásával, csökkentve a receptor termelését. A hiszton-deacetiláz-gátlók infúziója vagy a jól táplált anyák által végzett gyermekek "örökbefogadása" megakadályozza ezeket a változásokat. Ebben a modellben a korai anyai interakciók epigenetikai nyilvántartása egész életen át befolyásolja a fenotípust.
Az embereken végzett bizonyítékok alátámasztják az elhízás epigenetikai mechanizmusait
Bizonyos gének különösen érzékenyek lehetnek az epigenetikus változásokra. A metastabil epilélák, mint például az egerek Avy allélje, a metilációban nagyon jelentős egyének közötti különbségeknek vannak kitéve. Azoknak a géneknek az alapozása, amelyeknél az 1. szülő allélje általában metilációval elnémul, funkcionális problémákat okozhat, ha a fennmaradó kópiát nem megfelelő módon elhallgattatják. Az emberi elhízás két ritka szindróma, Prader-Willi és Beckwith-Wiedemann lehet a nyomokban megjelenő gének nem megfelelő metilezésének eredménye. Jelenleg nagy az érdeklődés az emberek elhízást befolyásoló metastabil epilepsziák és lenyomott gének felkutatása iránt.
Számos tanulmány vizsgálta az emberi magzatokra vagy gyermekekre gyakorolt specifikus expozíció hatásait. A prenatális periódusból származó 1100 anya-gyermek pár prospektív utótanulmánya megvizsgálta a különböző elhízással kapcsolatos perinatális expozíciók hatását 3 éves korban: szülés előtt dohányzás, túlzott súlygyarapodás terhesség alatt, 12 hónapnál rövidebb szoptatás és rövid -tartós alvás a gyermekben. Ez a tanulmány az elhízás kockázatának fokozatos növekedését állapította meg az egyes kockázati tényezők hozzáadásával. A szoptatással végzett vizsgálatok metaanalízise dózis-válasz hatást talált a szoptatás időtartama és az elhízás prevalenciájának csökkenése között. A 9 hónapos szoptatás minden hónapja 3 év alatt csökkentette az elhízás kockázatát a gyermekek 4% -ában: a 9 hónapnál hosszabb ideig szoptatott gyermekeknél a kizárólag tápszerrel táplált csecsemőkhöz képest a túlsúly relatív kockázata 0,68 volt. . Ezek az emberi vizsgálatok nem tartalmazták a génexpresszió specifikus epigenetikai markereinek elemzését, de arra engednek következtetni, hogy a korai életen át tartó expozíciónak hosszan tartó hatása lehet a fenotípusra.
Az epigenetikai mechanizmusok következményei az elhízásban és a közegészségügyben
A korai életkorban biológiai mintákat gyűjtő leendő tanulmányok, például az Országos Gyermekvizsgálat, betekintést nyújthatnak az elhízás epigenetikus mechanizmusaiba krónikus betegségekben.
Bél mikroflóra
A bélflóra különbségei megmagyarázhatják az elhízás néhány kockázatát. Az epigenetikai mechanizmusokat illetően azonban az emberekben kevés bizonyíték áll rendelkezésre. A bélflóra mikroorganizmusokból, főleg baktériumokból áll, amelyek a gyomor-bél traktusban élnek. Ezek a mikrobák metabolizálják az étrend egyéb emészthetetlen összetevőit. A mikrobiális anyagcsere termékei befolyásolják az elnyelt energia mennyiségét. A bél mikroorganizmusok együttes génkészlete lehetővé teszi az egyszerű cukrok felszívódását a komplex poliszacharidokból, és a lipoprotein lipáz aktivitásának módosításával befolyásolhatja a zsír tárolását. A baktériumfajok tanulmányozásához a székletminták RNS-szekvenciáját használták. A bélflóra fajainak eloszlása személyenként változó, de az elhízással kapcsolatos elemzések többsége arra összpontosított, hogy mekkora az aránya 2 fő baktériumosztálynak, a Bacteroidetesnek és a Firmicutesnak, amelyek különböznek az emberek között.
A mikroflóra és az elhízás állatkísérletei
A mikroflóra energiaelnyelésre és elhízásra gyakorolt hatását egereken igazolták. A csíra nélküli egerek testzsírja lényegesen kevesebb, mint a normál mikroflóra és az oltás utáni gyors súlygyarapodás. Nem elhízott testvéreikkel ellentétben az elhízásra hajlamos egerek mikroflórájában nagyobb a gének aránya, amelyek a poliszacharidok lebontására szolgálnak, míg ürülékük nagyobb mennyiségű fermentációs terméket mutat, és csökken a maradék kalória. Amikor az elhízott és sovány egerek bélflóráját átültették a magas zsír- és cukortartalommal táplált csíramentes egerekbe, az elhízott egerek mikroflóráját befogadó egerek lényegesen több zsírt nyertek, mint azok az egerek, amelyek vékony egerek flóráját kapták.
Mikroflóra- és elhízási vizsgálatok emberen
Mindeddig a bélflóra hatására vonatkozó humán vizsgálatok megfigyelésesek voltak, és kis mintákkal készültek. Egy nemrégiben végzett esettanulmány-tanulmány szerint a gyermekkori bélflóra megjósolta a későbbi súlyt. Különböző tényezőket hasonlítottak össze 25 újszülöttként felvett és 7 éves korban túlsúlyos gyermek és a normál testsúlyt kontrolláló gyermekek között, beleértve a prebiotikus kiegészítést, az antibiotikumok alkalmazását és a szoptatás időtartamát. A túlsúlyos gyermekek székletében átlagosan alacsonyabb volt a Bifidobacterium spp és magasabb volt a Staphylococcus aureus száma csecsemőkorban. A szoptatott csecsemőkben a bifidobaktériumok a domináns flórák, és feltételezik, hogy befolyásolják a súlygyarapodást a mikrobák károsodásának a gazdaszervezet nyálkahártyájába történő átvitelével, az immunszabályozással és a gyulladással.
Más vizsgálatok az elhízott felnőttek flóráját vizsgálták. A sovány és elhízott ikrek vizsgálata nagy változékonyságot mutatott ki a baktériumokban, de a funkcionális gének egy csoportja mindig jelen volt minden résztvevőnél, fajfajtától függetlenül. Ezen az "alap" mikrobiomán kívül az elhízott ikrek mikrobioma több gént tartalmazott, amelyek a lipidek és aminosavak anyagcseréjéhez kapcsolódnak. A székletminták kis tanulmánya 12 elhízott ember mikroflóráját követte véletlenszerűen 1 évig alacsony szénhidráttartalmú vagy alacsony zsírtartalmú étrendhez. A kiinduláskor az elhízott résztvevőknél kisebb volt a Bacteroidetes és magasabb a Firmicutes aránya. A vizsgálat során a Bacteroidetes aránya folyamatosan növekedett, a súlycsökkenés mindkét étrenden, különösen az alacsony szénhidráttartalmú étrenden.
A bél mikroflóra lehetséges következményei az elhízás és a közegészségügy szempontjából
Más bírálók azt javasolták, hogy közegészségügyi szempontból helyénvaló lenne az elhízás módosítható okai miatt nem hagyni a bélflóra beavatkozásait. Ezzel az ésszerű figyelmeztetéssel a megnövekedett energiafelvétel kis állandó forrása jelentős hatással lehet a lakosság elhízására.
A történelem folyamán számos kultúra hasznos mikroorganizmusokat használt fermentált élelmiszerek létrehozásához, amelyek élő mikroorganizmusokat tartalmaznak, amelyek képesek módosítani a bélflóra összetételét, például joghurtot, túrót és kefirt. A probiotikumok (nem kórokozó élő szervezetek) és a prebiotikumok (potenciálisan előnyös fermentálható szubsztrátok, amelyek gazdagítják az organizmusok béljét) széles skálája elérhető a piacon. További prospektív vizsgálatokra van szükség ezen egészségre vonatkozó állítások érvényesítéséhez és a bélflóra kísérleti változásainak értékeléséhez, amelyek befolyásolhatják az elhízást. Az ilyen típusú kutatások elvégzéséhez szükséges genetikai szekvenálási technikák gyorsan fejlődnek. Az Országos Egészségügyi Intézetek jelentős forrásokat különítettek el a Human Microbiome Project számára annak érdekében, hogy tanulmányozzák a bél mikroflóra és a szervezet egyéb helyszíneinek kapcsolatát a betegség folyamatával.
Következtetés
Meg kell vizsgálni az elhízás problémáját a társadalmi-környezeti tényezők és az energia-anyagcserével kapcsolatos biológiai folyamatok közötti összefüggés szempontjából. Ha megértjük, hogy az elhízás miként alakul ki a sejtes tényezők és a társadalmi tényezők közötti kölcsönhatásból, olyan intervenciókat dolgozhatunk ki, amelyek magukban foglalják a molekuláris orvostudományt és a szociálpolitikát. Az elhízás biológiai potenciáljának szabályozói evolúciós szempontból konzerválódnak neurobiológiai, epigenetikai, környezeti és bél mikroflóra mechanizmusok révén. Ezek a példák megmutatják az együttműködés szükségességét a kutatók között a tudomány egész területén. A célok. Az interdiszciplináris munkából származó kutatási eredmények és hipotézisek segíthetnek olyan beavatkozások kidolgozásában, amelyekkel megelőzhető vagy kontrollálható az elhízás több szinten.
♦ Fordítás és objektív összefoglalás: Dr. Marta Papponetti. Belgyógyász szakorvos
→ Hivatkozások PDF formátumban Kattints ide