Különleges monográfiai szám a tuberkulózisról/Különleges monográfiai szám a tuberkulózisról

antiretrovirális

A börtönökben és nagyvárosokban zajló tuberkulózis-ellenőrzési programok műhelye/Workshop a tuberkulózis elleni küzdelem programjairól a börtönökben és a nagyvárosokban

Gyógyszerkölcsönhatások antiretrovirális szerek és antituberkulózis elleni gyógyszerek között

Gyógyszertári szolgáltatás. Clínic Universitari Kórház. Barcelona.

A gyógyszerkölcsönhatások módosítások vagy változtatások a gyógyszer reakciójában, amelyek másodlagos hatással vannak egy másik gyógyszer, étel, ital vagy környezeti szennyező anyag hatására 1 .

Az új antiretrovirális gyógyszerek piaci bevezetése új perspektívákat nyitott meg a HIV-terápia területén, nagyobb hasznot nyújtva azoknak a betegeknek, akik a hármas terápiának köszönhetően növekedtek a túlélési várakozásaik és az életminőségük. Másrészt az egyidejű tuberkulózisban szenvedő betegeknél a terápiát bonyolítja az antiretrovirális szerek és a tuberkulózis elleni gyógyszerek nagy száma. A proteáz-inhibitorok (PI) és a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k), a tuberkulózis elleni gyógyszerek, például a rifamicin és az opportunista betegségek, például azol-, makrolid- vagy kinolongombaellenes szerek kezelésében alkalmazott egyéb antimikrobiális szerek számos farmakokinetikai interakcióval rendelkeznek. gátló vagy enzimet kiváltó természetük 1, amelyek klinikailag relevánsak sokszor. Az antiretrovirális gyógyszerek és a tuberkulózis elleni gyógyszerek kölcsönhatásainak ismeretének hiánya ellenjavallt asszociációkhoz vezethet, amelyek súlyos következményekkel járhatnak mind a tuberkulózis, mind a HIV kialakulásában .

Az antiretrovirális szerek és a tuberkulosztatikumok közötti legfontosabb kölcsönhatások a farmakokinetika (a gyógyszer felszívódásában, eloszlásában, anyagcseréjében és kiválasztásában bekövetkező változások egy másik gyógyszerrel való összefüggés miatt), főleg azok, amelyek az 1. metabolikus szinten jelentkeznek. Ennek a fajta interakciónak lehetnek jótékony hatásai (az alacsony biológiai hozzáférhetőségű gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedése) és káros hatásai (a plazmakoncentrációk növekedése a toxicitás kockázatával, vagy ennek csökkentése terápiás hatástalanságot eredményezve) 1. Azt is figyelembe kell venni, hogy mind a HIV-fertőzés, mind a tuberkulózis fiziológiai és immunológiai szinten olyan változásokat okozhat, amelyek megváltoztathatják a plazmafehérjék felszívódását, anyagcseréjét és kötődését, befolyásolva az interakció nagyságát 3. Bizonyos farmakodinamikai interakciók is előfordulhatnak (a célszerv reakciójának olyan változásai, amelyek függőséghez, szinergiához vagy antagonizmus jelenségekhez vezethetnek), például az izoniazid sztavudinnal vagy zalcitabinnal való társítása növelheti a perifériás neuropathia kockázatát. .

Az antiretrovirális gyógyszerek és az antimikobaktériumok közötti fő farmakokinetikai kölcsönhatásokat az alábbiakban ismertetjük.

KAPCSOLATOK AZ ABSZORPCIÓS SZINTEN

Ezek állhatnak a felszívódás sebességének változásában, a felszívódó gyógyszer teljes mennyiségének változásában vagy mindkét hatásban egyszerre. A gasztrointesztinális felszívódás szintjén történő interakcióknak különböző okai lehetnek:

2. A gyomor ürítésére és a gyomor-bél motilitására gyakorolt ​​hatás. Ezek a betegek fokozhatják a gyomor-bél motilitását, akár hasmenés jelenléte, akár gyógyszer okozta hatás miatt.

3. Oldhatatlan komplexeket képező gyógyszerek rögzítése vagy kelátja. A kinolonok és a tetraciklinek komplexeket képeznek a di-trivalens ionokkal (Ca2 +, Mg2 +, Al3 +), amelyek csökkentik felszívódásukat és terápiás kudarcot okozhatnak 1. Ezért ajánlott a kinolonokat/tetraciklineket 2 órával az ilyen kationokat tartalmazó gyógyszer vagy étel (antacidok, ddI, szukralfát, tejtermékek) előtt vagy 4 órával beadni 1. .

4. Az ételek hatása (1. táblázat). Az izoniazidot és a rifampint éhgyomorra kell beadni, míg a rifapentin a legjobban étel jelenlétében szívódik fel. A rifabutin, pirazinamid, etambutol és fluorokinolonok biohasznosulását az étel jelenléte minimálisan befolyásolja, ezért étkezés közben is beadhatók. A fluorokinolonok esetében azonban fontos kerülni a tejtermékekkel együtt történő adagolást, amelyek magas kalciumtartalmuk miatt a komplexek képződése miatt csökkenthetik felszívódásukat. Az izoniazid instabil a cukrok, például a glükóz és a laktóz jelenlétében, ezért kerülni kell az ilyen italok vagy magas cukortartalmú gyógyszerek, például a zalcitabin alkalmazását. A zalcitabin és izoniazid felvételeket legalább 1 órával kell elválasztani egymástól

5. Szállítás a P-glikoproteinen keresztül. A P-glikoprotein egy membrán transzporter, amely affinitással rendelkezik a szubsztrátok sokféleségéhez. Megtalálható a bél, a máj és a vese hámsejtjeiben, a CD4 és CD8 limfocitákban és a vér-agy gátban. A P-glikoprotein expressziója csökkenti a szubsztrátok felszívódását, és fokozza azok vese- és epeürülését 5. Úgy tűnik, hogy ez a kifejezés növekszik a HIV3 betegség előrehaladtával. A proteázinhibitorok nagy affinitást mutatnak a P-glikoprotein iránt, ezért ennek a glikoproteineknek a magas koncentrációja korlátozhatja ezen gyógyszerek felszívódását és eloszlását a cerebrospinalis folyadékra és a limfocitákra. A rifampicin induktorként működik, fokozva a P-glikoprotein expresszióját a bélsejtekben, ami befolyásolhatja a 3 proteáz inhibitorok felszívódását. .

Másrészt a HIV-fertőzött betegek felszívódási zavarokat mutathatnak, amelyek fő okai: a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájának betegségei (Mycobacterium avium komplex), fertőző hasmenés (cryptosporidiasis vagy microsporidiasis), hipo- vagy achlorhidria, laktóz-intolerancia, hasnyálmirigy-elégtelenség és a fehérje-kalória-alultápláltság miatt másodlagos nyálkahártya-atrófia. Kimutatták, hogy egyes tuberkulosztatikumok felszívódása csökkent lehet előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegeknél. A rifampicin és az etambutol azoknál a tuberkulosztatikus gyógyszereknél hajlamosak a malabszorpcióra, amelyeknél a rifabutin és a rifapentin jobban felszívódik. Az izoniazid és a pirazinamid jól felszívódik a HIV-betegeknél, bár hasmenés esetén felszívódásuk csökken. Úgy tűnik, hogy a fluorokinolonok felszívódása nem változik ezeknél a betegeknél 3 .

KAPCSOLATOK AZ ELOSZTÁSI SZINTEN

A kölcsönhatások az eloszlás szintjén a gyógyszerek plazmafehérjékhez való kötődésének elmozdulásával fordulnak elő. Érdekesek azok a gyógyszerek, amelyek 90% -nál nagyobb mértékben kötődnek a plazmafehérjékhez 1. Általában nincs jelentőségük, kivéve, ha a kiszorított gyógyszer anyagcseréjét is gátolják, vagy a vese eliminációja csökken 1. Ez történik például a ritonavirral, amely magas fehérje-kötődésének köszönhetően képes kiszorítani más gyógyszereket, például a szakinavirt, és gátolja annak anyagcseréjét 1 .

KAPCSOLATOK A METABOLIZMUS SZINTJÉN

Másrészt a HIV-ben szenvedő betegek gyakran mutatnak olyan májfunkciós változásokat, amelyek gátolják az anyagcserét. Egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy ezeknél a betegeknél a CYP3A4 aktivitás 20% -kal, a CYP2D 6 aktivitás pedig 40% -kal alacsonyabb volt, mint az egészséges önkénteseknél6. A leggyakoribb okok a hepatitis B, C és a delta vírusok májbetegségei, a mycobacteriumok opportunista fertőzései (M. tuberculosis, MAC), leishmánia és citomegalovírus, valamint a gyógyszerekkel összefüggő hepatotoxicitás 1. Egyes szerzők szerint a HIV-betegség progressziója összefüggésben állt a 2. típusú N-acetil-transzferáz fenotípusának változásával a gyors helyett a lassú acetilátor között, ellentétben a genotípussal (gyors acetilátor), bár más szerzők nem erősítették meg ezeket az eredményeket 3. Az izoniazid az N-acetil-transzferázon keresztül metabolizálódik, így metabolizmusa csökkent lehet előrehaladott HIV 3-ban szenvedő betegeknél .

A klaritromicinnek klinikailag releváns kölcsönhatásai vannak a karbamazepinnel és a teofillinnel, ezért ajánlott monitorozni ezeknek a gyógyszereknek a plazmaszintjét, amely a klaritromicin által okozott metabolizmusuk gátlása miatt növekedhet. A klaritromicin és az anyagcsere csökkentése révén jelentős toxicitást kiváltó gyógyszerek, például a terfenadin, nem ajánlott.

A flukonazol és a rifabutin kombinációja 80% -kal növeli a rifabutin AUC-ját a flukonazol enzimgátló hatása miatt. Noha ez az összefüggés a MAI miatt csökkent a bakterémia epizódokban, növelheti a rifabutin 1-hez kapcsolódó uveitis kockázatát is. .

A metabolikus interakciók másik ritkább típusa azok, amelyek a glükuronid konjugáció szintjén fordulnak elő. A ritonavir és a nelfinavir a glükuronid konjugáció induktoraként hat. A citokróm P450 induktorai, például a rifamicinek, ezen a szinten is induktorként működhetnek, csökkentve a szubsztrátok koncentrációját, és csökkenthetik terápiás hatékonyságukat. A zidovudin glükuronid, és plazmakoncentrációja csökken, ha rifampicinnel vagy rifabutinnal társul, bár ezeknek a kölcsönhatásoknak nem tűnik klinikai jelentőségük 3. Az abakavir részben glükuronidációval is metabolizálódik, így elméletileg a rifamicinek is csökkenthetik plazmakoncentrációjukat 3. Az izoniazid és az abakavir kombinálásával elméletileg megnövelheti mindkét gyógyszer görbe alatti területét az alkohol-dehidrogenáz és az UDP-glükuronil-transzferáz 14 gátlása miatt. .

KAPCSOLATOK A VESEK MEGSZŰNÉSÉN

A vesefunkciót rontó gyógyszerek, például az aminoglikozidok, csökkenthetik az antiretrovirális szerek eliminálódását, amelyek elsősorban a vesén keresztül ürülnek ki, mint például a 3TC, a d4T és a ddC1. Az abakavirral óvatosan kell járni más nephrotoxikus gyógyszerekkel a vesetoxicitás kockázata miatt 14 .

Levelezés: Montse Tuset.
Gyógyszertári szolgáltatás.
Clínic Universitari Kórház. Villarroel, 170.
08036-Barcelona.
Tel .: 93- Fax: 93-
E-mail: [email protected]

BIBLIOGRÁFIA

1. Tuset M, Miró JM, Codina C. Érdekes gyógyszerkölcsönhatások a HIV-terápiában. In: González J, Moreno S, Rubio R, szerkesztők. HIV-fertőzés 1998. Madrid: Doyma 1998.

2. Sundaram V, Driver CR, Munsiff SS. A tuberkulózis kezelési gyakorlatai a proteázinhibitorok korában: szolgáltatói felmérés. AIDS 1999; 13: 149-50.

4. Tuset M, Miro JM, Codina C, Martínez E, García F, Mallolas J, Gatell JM, Ribas J. Antiretrovirális gyógyszerek interakciói. In: Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miro JM (szerkesztők). AIDS gyakorlati útmutató. Klinika, diagnózis és kezelés 5. kiadás. Barcelona: Masson, 1998: 595-666.

5. Kim RB, Fromm MF, Wandel C., Leake B, Wood AJJ, Roden DM, Wilkinson R. J Clin Invest 1998; 101: 289-94.

6. Gotzkowsky SK, Weidler J, Tonkin J, Morlan M, Raasch R, Van der Horst C, Kasuba ADM. A citokróm P450 (CYP) 3A4 és 2D6 aktivitása csökken a HIV-fertőzött személyeknél. Abst # 656. In: Az antimikrobiális szerekről és a kemoterápiáról szóló 39. Interscience konferencia kivonatai, 1999.

7. Maldonado S, Lamson M, Gigliotti M, Pav JW, Robinson P. Farmakokinetikai (PK) kölcsönhatás a nevirapin (NVP) és a rifabutin (RFB) között. Abst # 341. In: Az antimikrobiális szerekről és kemoterápiáról szóló 39. Interscience konferencia kivonatai, 1999.

8. Sustiva. Termékadatlap. DuPont Pharma Laboratories 1998.

9. Venkatesan K. Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások a rifampicinnel. Clin Pharmacokinet 1992; 22: 47-65

10. Jorga K, Buss N. Farmakokinetikai (PK) gyógyszerkölcsönhatás szakinavir lágy zselatin kapszulával. Abst # 339. In: Az antimikrobiális szerekről és kemoterápiáról szóló 39. Interscience konferencia kivonatai, 1999.

11. Ribera E, Pou L, Fernández-Sola T, Campos P, Ocaña I, Vidal E, Pahissa A, Pascual C. A rifampicin csökkenti a trimetoprim és a szulfametoxazol szérumkoncentrációját HIV-fertőzött betegeknél. Abst # 337. In: Az antimikrobiális szerekről és kemoterápiáról szóló 39. Interscience konferencia kivonatai, 1999.

12. DrugdexR rendszer. Micromedex Inc. Healthcare sorozat. 1999.

13. Barradell LB, Plosker GL, McTavish D. klaritromicin. Farmakológiai tulajdonságainak áttekintése és terápiás felhasználása Mycobacterium aviumintracellulare komplex fertőzésben szerzett immunhiányos szindrómában szenvedő betegeknél. Drugs 1993; 46: 289-312.

14. Agenerase. Termékadatlap. Glaxo Laboratories. 1998