transzlációs

  • Tárgyak
  • Összegzés
  • Fő
  • MSC ADIPOGENESIS
  • MSC ÉS AZ ELSŐSÉG KÖVETELMÉNYEI
  • EPIGENETIKA AZ ADIPOGENEZIS ÉS AZ MSC ELHÍVÁS KAPCSOLATÁBAN
  • AZ MSC ADIPOGENESIS KOMPLEXITÁSA, HOGY AZ TALÁLHATÓ TERAPEUTIKAI CÉL
  • JÖVŐBENI IRÁNYZATOK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

Tárgyak

  • Mesenchymális őssejtek
  • Őssejt kutatás

Összegzés

Fő

Az elhízás egy összetett orvosi állapot, amelyet a felesleges testzsír felhalmozódása jellemez. 1 Az elhízás növekvő előfordulása világszerte jelentős közegészségügyi problémává vált 2, 3, 4, különösen, mivel az elhízás a 2-es típusú cukorbetegség, a diszlipidémia, a magas vérnyomás, a stroke és a szív- és érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője. 2, 3 Az elhízás növeli bizonyos típusú rákok kockázatát, 5, 6, és egyes pszichiátriai rendellenességekkel állítólag összefüggésben van. 7,8 Az elhízás és a kapcsolódó egészségügyi szövődmények erőteljes növekedése többféle kezelési stratégiához vezetett, beleértve az életmód módosítását, a gyógyszeres terápiát és a műtéti megközelítéseket. Az életmódkezelésnek azonban korlátozott hatásai vannak, és számos elhízás elleni gyógyszert visszahívtak a káros mellékhatások miatt. 2 Ezért a súlyos elhízás leghatékonyabb terápiája az invazív, bariatrikus műtét, amelynek megvannak a maga sajátos kockázatai, és továbbra is ellentmondásos az eljárás hosszú távú hatékonysága és biztonságossága szempontjából. 9, 10, 11, 12

Az elhízás mögöttes patofiziológiája továbbra is rosszul meghatározott, és tanulmányokat folytatnak az MSC-k potenciális szerepéről az elhízás kezelésében, valamint azok biztonságosságáról és hatékonyságáról a klinikai körülmények között. Ez az áttekintés elemzi az SCD és az elhízás kapcsolatának jelenlegi megértését és annak lehetséges klinikai következményeit.

MSC ADIPOGENESIS

Az MSC-k multipotens sejtek, amelyek megkülönböztethetők a mezodermális vonal számos sejtjéig, beleértve az adipocitákat is, 21, és transzdifferenciálódhatnak az endodermális és ektodermális vonalak speciális sejtjeivé. 22 MSC-nek tulajdonítottak immunmoduláló tulajdonságokat is, amelyek a graft-versus-host autoimmun betegségekből származó káros immunreakciókat mutató betegek javát szolgálhatták. 23, 24, 25 Az MSC-k ezen multipotens képességei és terápiás lehetőségeik számos klinikai és preklinikai vizsgálatot indítottak az MSC-alapú terápia kezelésére különféle betegségek vonatkozásában, az eddig biztató eredményekről. 26, 27

Másrészt az MSC-k elhízásban betöltött szerepei továbbra is rosszul vannak meghatározva, és az adipogenezis mechanizmusainak, szabályozásának és kimenetelének jobb megértése elengedhetetlen az MSC-alapú elhízási kezelések kidolgozása szempontjából. Noha az adipogenezis egy többlépcsős folyamat, amely számos sejtközbensőt tartalmaz, gyakorlati célokból két fő szakaszra osztható (1. ábra). 28, 29, 30, 31, 32 A meghatározási szakaszban a multipotens MSC-k az adipogén vonalon elkötelezett preadipocitákra differenciálódnak. 28., 29., 30., 31., 32. Meghatározás után a fibroblasztos preadipociták a terminális differenciálódási fázisban gömb alakú érett adipocitákká válnak. 28, 29, 30, 31, 32 Ennek eredményeként az adipociták képesek szintetizálni és szállítani a lipideket, szekretálni az adipocyta-specifikus fehérjéket, és kifejezni az inzulinérzékenységhez szükséges mechanizmust. 28, 29, 30, 31, 32

Teljes méretű kép

Az MSC adipogenezist irányító mechanizmusok meglehetősen összetettek, és a fő jelátviteli utak összefognak számos transzkripciós faktor szabályozásában, mint például a peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor (PPAR-gamma) és a kötő fehérjék különböző tagjai./EBP-k) (1. ábra). 30, 31, 32, 33, 34 A PPAR-gamma egy maghormon receptor és az adipogenezis kulcsszabályozója, 35, 36, beleértve az embrionális őssejtek (ES) és az embrionális fibroblasztok in vitro adipogenezisét. Rosen és munkatársai, 38, kimondottan vad típusú ES sejtekből és sejtekből származó kiméra egereket hoztak létre a PPAR-gamma homozigóta deléciójával, és ezt a megközelítést alkalmazták normál szövetek növesztésére különböző genotípusú sejtekből. 38 A PPAR-gamma null sejtek felnőtt zsírszövetekből való kizárásának kimutatásával, de számos más fejlett szövetből a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a PPAR-gamma szükséges az adipogenezishez in vivo. 38

Az adipogenezis fontos jelátviteli útjait tekintve a Wnt/béta-catenin jelátvitel az egyik legfontosabb és legjobban tanulmányozott. 46, 47 A Wnt/béta-catenin szignalizáció aktiválása gátolja az adipogenezist, 48, 49, 50, míg az endogén Wnt szignalizáció blokkolása elősegíti az adipogén differenciálódást, 49, 51, ami arra utal, hogy a Wnts fékként hat az adipogenezishez. Javasoljuk, hogy a Wnt10b az adipogenezis legfontosabb endogén szabályozója, 49 transzgénikus egerekkel, amelyek túlzottan expresszálják a Wnt10b-t az adipocita-specifikus FABP4 promóterből (FABP4-Wnt10b egerek), és csökkentett zsírosságot mutatnak és ellenállnak az étrend okozta elhízásnak. Továbbá Wright és munkatársai 52 arról számoltak be, hogy a Wnt10b expressziója ob/ob egerek zsírszövetében FABP4-Wnt10b transzgént használva csökkentette ezekben az egerekben az adipozitást. Ezek a szerzők továbbá bebizonyították, hogy a Wnt10b véd az egerek genetikai elhízása ellen az agouti (A és) méhen kívüli expressziója miatt. 52

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a Hedgehog (Hh) jelátvitel fontos szerepet játszik az MSC adipogenezisében, ennek a jelzésnek az aktiválása rontja a differenciálódási folyamatot. 53, 54 Fontaine és mtsai 55 azt is kimutatták, hogy a Hh jelátvitel csökken az adipocita differenciálódása során a zsírból származó emberi MSC-kből, és hogy a Hh jelátvitel aktiválása megváltoztatja az adipocita morfológiáját és az inzulinérzékenységet, de ennek a jelzésnek a gátlása nem volt elegendő az adipogenezis kiváltásához. 55 Más vizsgálatokban Suh és mtsai 54 kimutatták, hogy a Hh jelátvitel gátlása növelte az adipogén differenciálódást az egér 3T3-L1 preadipocytákban, míg Cousin és mtsai 56 azt találták, hogy a Hh jelátvitel csökkenése nem volt elegendő ahhoz, hogy azonos típusú sejtekben kiváltsa az adipogenezist. Ezért, bár a Hh jelátvitel anti-adipogén szerepe megalapozottnak tűnik, ennek a jelzésnek az adipogenezisre gyakorolt ​​gátlásának hatása továbbra is ellentmondásos. 57

A béta-transzformáló növekedési faktor (TGF) szupercsalád sok sejttípusban, beleértve az MSC-ket és az adipocitákat is, sokféle hatást fejt ki, a TGF-béta szignálozással csontmorfogenetikus fehérje (BMP) ligandumokon keresztül szabályozzák az adipogenezist. 58, 59 Ignotz és mtsai 60 továbbá bizonyították, hogy a TGF-béta gátolja a 3T3-L1 sejtek adipocita differenciálódását, míg Zhou és mtsai 61 kimutatták, hogy a kooperatív TGF-béta/Wnt jelátvitel gátolhatja az adipogenezist emberi MSC-kben. Úgy tűnik, hogy a TGF-béta anti-adipogén hatással van az MSC-kre, bár a BMP-k adipogenezisre gyakorolt ​​hatása a különböző sejttípusok és a BMP ligandumok között eltér. Például a BMP2 gátolta az adipogenezist a humán velő sztrómás sejtvonal hMS-ben, 63 de elősegítette az adipogenezist az egér Mesenchymal C3H10T1/2 őssejtvonalában. 64, 65 Ezenkívül a BMP7 elősegíti az adipogenezist humán MSC-kben 66 C3H10T1/2 sejtek 67 További vizsgálatokra van szükség annak meghatározásához, hogy a TGF-béta/BMP jelátvitel milyen módon befolyásolja az adipogenezist, és ezeknek a következményeknek a következménye különféle sejttípusokban.

Végül az inzulinszerű növekedési faktor (IGF) jelátvitel szintén fontos az adipogenezishez. Úgy gondolják, hogy az IGF-1 stimulálja az adipogenezist, 68 és Holzenberger és munkatársai 69 erős növekedési hiányt mutattak ki az egerek zsírszövetében, amely nagyon alacsony IGF-1 receptorszintet eredményezett. Az IGF jelátvitel pontos szerepe és mechanizmusa azonban az MSC adipogenezisében még mindig nem világos.

Az MSC adipogenezisét irányító transzkripciós kontroll és jelátviteli utak teljes körét nem határozták meg pontosan, és az elhízás MSC alapú terápiás stratégiáinak megvalósítása folyamatban lévő és jövőbeni vizsgálatokon alapul e mechanizmusok további tisztázására.

MSC ÉS AZ ELSŐSÉG KÖVETELMÉNYEI

Teljes méretű asztal

EPIGENETIKA AZ ADIPOGENEZIS ÉS AZ MSC ELHÍVÁS KAPCSOLATÁBAN

Az epigenetika egy gyorsan fejlődő kutatási terület, és még sok mindent meg kell tanulni, mielőtt teljesen megértenénk az MSC adipogenezisében és az elhízásban játszott epigenetikai mechanizmusokat. 113 Várhatóan további tanulmányok nyitják meg az elhízás kezelési lehetőségeinek új szintjét.

AZ MSC ADIPOGENESIS KOMPLEXITÁSA, HOGY AZ TALÁLHATÓ TERÁPIAI CÉL

A fehér, barna és bézs színű adipogenezis sematikus ábrája. A mezenhimális őssejtektől (MSC) differenciált adipocitákat hagyományosan fehér vagy barna adipocitáknak minősítik. A fehér zsírsejtek kulcsszerepet játszanak az energiatárolásban, míg a barna zsírsejtek az energiafelhasználásra specializálódtak. Megjegyzendő, hogy a legfrissebb tanulmányok azt sugallják, hogy egy harmadik típusú adipocita, nevezetesen bézs színű adipociták, amelyek hasonló funkciókkal bírnak, mint a barna zsírsejtek, és esetleg transzdifferenciálódnak az érett fehér adipocitáktól vagy fehér prekurzoroktól. Reverzibilis transzdifferenciálást javasolnak a fehér és a bézs zsírsejtek, valamint a fehér és a barna zsírsejtek között.

Teljes méretű kép

JÖVŐBENI IRÁNYZATOK ÉS KÖVETKEZTETÉSEK

Összefoglalva, az MSC-k ígéretes terápiás lehetőségek az elhízás szempontjából a jövőben, és remélhetőleg további tanulmányok tisztázzák az MSC adipogenezise és az elhízás kapcsolatában játszott mechanizmusokat, amelyek végül új terápiás lehetőségekhez vezetnek.