Tekintse meg az e médiumban megjelent cikkeket és tartalmakat, valamint a tudományos folyóiratok e-összefoglalóit a megjelenés idején
Figyelmeztetéseknek és híreknek köszönhetően mindig tájékozott maradjon
Hozzáférhet exkluzív promóciókhoz az előfizetéseken, az indításokon és az akkreditált tanfolyamokon
Kövess minket:
A paclitaxel az egyik legígéretesebb daganatellenes szer, amelyet az elmúlt évtizedekben fejlesztettek ki. Nemrégiben eltelt 30 év, mióta felfedezték a növényi kivonatból nyert gyógyszer hatásmódját, és 15 éve annak jóváhagyása óta, hogy alkalmazzák az emlőrák kezelésére. Ez a munka felidézi azt a folyamatot, amely lehetővé tette számunkra ezt az értékes terápiás lehetőséget ma.
A tiszafa képe a barcelonai egyetem történelmi épületének kertjében.
A paclitaxel olyan daganatellenes szer, amelyet egyes ráktípusok kezelésére használnak, mivel képes gátolni a daganatos sejtek növekedését. Kezdetben a tiszafa (Taxus brevifolia) kéregéből azonosítva és kivonva, alkalmazása jelenleg ajánlott az emlőrák kezelésében (1. táblázat), és más vegyületekkel (ciszplatin) kombinálva a petefészekrák első vonalbeli kemoterápiája. kezelés.
A paclitaxel felfedezése nagyon szemléletes példa arra, hogy az évszázadok során a hagyományos orvoslásban és a természetes termékek tanulmányozásában megszerzett ismeretek miként alkalmazhatók a gyógyszeriparban és a tudományos közösségben új gyógyszerek kifejlesztésében, és egy újabb mintát jelentenek annak fontosságáról. hogy bolygónk biológiai sokféleségének megőrzése a jövőben megvan.
A Paclitaxelt az Egyesült Államokban az 1960-as évek végén és az 1970-es évek elején kifejlesztett új daganatellenes vegyületek azonosítására irányuló nyilvános program eredményeként izolálták. Ebben a programban a világ különböző pontjairól származó növények ezreiből vettek mintát és választottak ki tevékenységük alapján. Köztük voltak az Egyesült Államok és Kanada nyugati partvidékén növekvő csendes-óceáni tiszafa (Taxus brevifolia) kérgemintái. Ezek a minták erős citotoxikus és antileukémiás aktivitást mutattak.
A kivonat hatóanyagának elemzése során a paklitaxelt azonosítottuk. Az idő perspektíváját tekintve nem meglepő, hogy a tiszafa farmakológiai szempontból érdekes molekulákat nyert. Ekkor senki nem láthatta előre, hogy pontosan megkapja a paclitaxelt, de amikor az európai fa (Taxus baccata) jellemzőit és történetét a következő bekezdések leírják, a felfedezés nem tűnik annyira meglepőnek.
A tiszafa botanikai jellemzői
A tiszafa egy olyan fa, amely nagyra nőhet, 20 m magasságig és akár 1,5 m átmérőjű törzsig (lásd a cikk nyitóképét). Mérete mellett a tiszafa kiemelkedik, mert nagyon hosszú életű: egyes példányok meghaladták az 1500 éves életet, és Európa legöregebb fáinak számítanak. A tiszafa levelei örökzöldek, 10-30 mm hosszúak és két ellentétes sorban helyezkednek el, felső részükön sötétzöld, az oldalán sárgás. Termése húsos, élénk és élénkpiros.
A tiszafa másik érdekes sajátossága, hogy mind a levelek, mind az ágak, mind a fa erősen mérgező alkaloidokat tartalmaz, amelyeket taxinoknak hívnak, amelyek a központi idegrendszerre hatva megbénítják azt. Valójában a tiszafa minden mérgező, kivéve a gyümölcsöt körülvevő piros borítékot. A tiszafa lenyelése kezdetben felgyorsítja a szívverést, majd lassabbá és szabálytalanabbá válik, míg végül a légzési bénulás következtében halál következik be.
A tiszafa toxicitása és rendkívüli hosszú élettartama, amely halhatatlannak tűnik, örök idők óta szent fának tekintette. Így a kelta népek tisztelték, papjai, a druidák pedig rituáléik során használták. Az Ibériai-félsziget más népei, mint például az ókori Kantabria és Asztúria, valamint Gallia néhány telepes, méregként használták, amikor ellenségeik elfogták őket. Az egyik legjobban dokumentált eset az, amelyet Julius Caesar a gall háborúról szóló értekezésében írt le (IV. Könyv), amelyben elmeséli, hogy "Catocoluus, az Eburones főnöke öngyilkos lett a tiszafa kivonatával". Ma már tudjuk, hogy az Eburones egy germán származású törzs volt, amely Észak-Galliában lakott, a Meuse és a Rajna között.
A kereszténység megjelenése nem változtatta meg a tiszafához kapcsolódó misztikus aurát. A keresztények, a pogány hagyományok némelyikét adaptálva, templomokat és temetőket építettek tiszafák mellé olyan helyeken, amelyek már szentek voltak a kelták számára. A tiszafát örökzöld lombja és hosszú élettartama miatt ültették, az örök élet szimbólumaként. Évszázadokon át szokás volt a nagy emlékművek építésénél is elültetni, hogy ez tartson és tanúja legyen történelmének.
A tiszafa vöröses színű és rendkívül kemény, ezért nagyon alkalmas szekrénykészítésre és faragásra. A megfelelő vastagságú darabok hiánya azonban a fa lassú növekedése miatt korlátozza e célokra való felhasználását. Keménysége, valamint a dörzsöléssel szembeni ellenállása azt jelentette, hogy a tiszafát évszázadok óta széles körben használják szekér tengelyek készítésére is. Ezenkívül a középkor folyamán ellenállása és rugalmassága miatt széles körben használták íjak és számszeríjak készítésére. A legenda szerint William Tell számszeríja ebből a fából készült. Volt idő, amikor a tiszafa-erdők óriási stratégiai jelentőségűek voltak. A sok tiszafa azt jelentette, hogy a háború idején biztosított volt a fegyverellátás.
A KEMOTERÁPIAI AGENTAKÉNT ELÉRHETŐ PACLITAXEL FOLYAMATA NAGYON ILUSZTRATÍV PÉLDA arról, hogyan alkalmazható az évszázadok során megszerzett tudás az új drogok fejlesztésére.
E fa fontossága a történelem során a földrajzban is megmutatkozott. Anélkül, hogy tovább mennénk, számos tiszafa származású spanyol város található, például Teixeiro, Teixido vagy El Tejo. Ezek a városok köszönhetik nevüket, és tükrözik annak fontosságát, amelyet ennek a fának a múltban volt.
Ami a gyógyító tulajdonságait illeti, évezredek óta ismertek. Claudius római császár kiadott egy rendeletet, amelyben rámutatott, hogy a tiszafa a kígyómarások legjobb ellenszere. A történelem során abortuszként is használták. Azonban a tiszafa gyógyászati hasznossága a paklitaxel felfedezéséig, a múlt század 70-es évek elejéig feleslegessé vált.
A PACLITAXEL FELÉPÍTÉSE
A paclitaxel nagyon összetett kémiai szerkezettel rendelkezik, amelyben kiemelkedik egy szénhidrogén-csontváz, amelyet három ciklus alkot, 6, 8 és 6 szénatomot (1. ábra sárga színnel), amely négy metilcsoporttal és nyolc oxigénfunkcióval (köztük az egyik b- a C-13 helyzetet észterező fenilizoszerin). A molekulának összesen tizenegy sztereocentruma van.
1. ábra: A paclitaxel szerkezete
Struktúrájának meghatározása 1971-ben a röntgendiffrakciós elemzésből kihívást jelentett a kor tudósa számára; ahogy később a teljes szintézise is megjelent 1994-ben.
A CSELEKVÉS MECHANIZMUSA
A paclitaxel biológiai aktivitása miatt az úgynevezett antimitotikus gyógyszerek csoportjába tartozik. Hatásmódjának jobb megértése érdekében emlékezni kell arra, hogy ha a sejtek nem duplikálódnak, a sejtek nyugalmi állapotban vannak, más néven G0 fázisnak. Éppen ellenkezőleg, a szaporodó sejtek egy ciklust, az úgynevezett sejtciklust követnek, amely két szakaszból áll: a mitózisból, más néven M vagy osztódási fázisból, és az interfészből, amely viszont magában foglalja a G1, S és G2 fázist. A határfelületen a sejtnövekedés olyan fehérjék és nukleinsavak szintézisével történik, amelyek szükségesek ahhoz, hogy az M fázis során a sejt két leánysejtre oszthasson.
Az interfész a G1 fázisból vagy a növekedési fázisból áll (amelyben az RNS és a fehérjék szintetizálódnak), az S fázisból vagy a DNS szintézis fázisból és a G2 fázisból vagy a második növekedési fázisból állnak (amelyben több RNS és fehérje szintetizálódik). A sejtosztódás M fázisban vagy mitózisban következik be, és négy szakaszból áll: profáz, metafázis, anafázis és telofázis.
A sejtciklus leállítása vagy blokkolása gátolhatja a sejtek szaporodását, és így megszakíthatja a nem kívánt sejtek, például a rákos sejtek növekedését. A ciklus leállítása elvégezhető a határfelületen vagy a mitózisban, bár a legtöbb daganatellenes vegyület, beleértve a paclitaxelt is, a mitózisra hat, vagyis antimitotikus vegyület.
A fázis során a magmembrán és a sejtmag eltűnik, és nyilvánvalóvá válik bizonyos számú kromoszóma, amelyet 2 kromatid alkot, amelyet a centromér nevű szűkület köt össze. Mindegyik kromatid egy hosszú DNS-szál. A metafázis során az orsó láthatóvá válik, ahová a centromerán keresztül beillesztik azokat a kromoszómákat, amelyek addig mozognak, amíg az orsó egyenlítőjénél elhelyezkednek. Az anafázis során a centromér megoszlik, és mindegyik kromoszóma szétválik a két kromatidájára. A centromerek az orsó rostjai mentén ellentétes irányban haladnak előre, és mindegyik kromatidot húz. Végül a telofázis során a kromatidák dekondenzálódnak, az egyes kromoszómakészletek körüli maghártya helyreáll, és citoplazma osztódás megy végbe. A paklitaxel hatásának megértéséhez fontos tudni, hogy a mitotikus orsó miként alakul és bomlik le, mivel ez a sejtszerkezet nagy jelentőséggel bír a sejtproliferáció során. Ha nem lehetséges az orsó kialakítása, a sejtek nem lesznek képesek duplikálni, megakadályozva ezzel szaporodásukat.
A mitotikus orsó mikrotubulusokból áll, amelyek 2 típusú fehérje: a-tubulin és b-tubulin kombinációjával képzett csövek (2. ábra). Ezek a fehérjék ab heterodimereket képeznek, amelyek polimerekké (mikrotubulusokba) csoportosulhatnak más fehérjék, az úgynevezett MAP-ok (mikrotubulus asszociált fehérje), GTP és Mg 2+ jelenlétében. A mikrotubulusoknak két végük van. Az egyikben, amelyet matematikai előjellel (-) azonosítanak, ott kezdődik a magképződés, a másikban (+) pedig a mikrotubulus nő. Amint a mikrotubulus növekedése megkezdődött, hengeres megjelenésű, körülbelül 25 nm átmérőjű, 13 protofil-szál alkotja a mikrotubulus körét.
2. ábra A mikrotubulusok polimerizációs mechanizmusa. Az ábra alsó része a mikrotubulusok módosítását mutatja paclitaxel jelenlétében.
A mikrotubulusok dinamikus szerkezetek, ami azt jelenti, hogy meghosszabbíthatók további heterodimerek (tubulin-GTP) hozzáadásával a (+) végén; de rövidíthetők is (ha a GTP hidrolizálódik) és heterodimerek (tubulin-GDP) szabadulhatnak fel a (-) végről. Interfázis közben a mikrotubulusok a centrumból hálózatot képeznek az egész citoplazmában, de a mitózis megkezdésekor a mikrotubulusok szétesnek, hogy a mitotikus orsót képezzék. Ekkor a mikroszálak szokatlan állapotban vannak a gyors összeszerelés és szétszerelés miatt, ami megmagyarázza az orsó rendkívüli érzékenységét a tubulinhoz kötődő különböző vegyületek iránt.
A PACLITAXEL FELFEDEZÉSE ÚJ PÉLDA A Bolygónk biológiai sokféleségének megőrzésének fontosságáról, a veszélyeztetett fajok óta megtalálható a kulcsa a veszélyes aromák fejlődésének, amelyre szükség lehet.
A mikrotubulusok dinamikájának befolyásolásáért vagy a tubulinhoz való kötődésért felelős rákellenes szereket antimitotikus gyógyszereknek nevezzük, mivel ezek megváltoztatják a mitotikus orsó megfelelő működését. Ezen antimitotikumok közül kiemelkednek a mikrotubulus-összeállítás gátlásáért felelős gyógyszerek (kolchicin- és vinblasztincsaládok), valamint azok, amelyek a mikrotubulusok megkötésének elősegítéséért és stabilizálásáért felelősek (paclitaxel-család).
A kolchicin, egy alkaloid, amelyet vad sáfrányból vonnak ki, kötődik a heterodimerhez, és megakadályozza annak polimerizációját, ezért nem lehetséges a mitotikus orsó kialakítása. A paclitaxel hatásmódja szintén megakadályozza a mitotikus orsó képződését, de ebben az esetben túl hosszú polimer képződését okozza. A paclitaxel kötődik a b-tubulinhoz, ezáltal a GDP jelenlétében is elősegíti a hosszú polimerek képződését, amelyek nem rövidíthetők meg. A paclitaxellel stabilizált mikrotubulus 12 protofilamentummal rendelkezik (a normál 13 protofilamentum helyett) és átmérője kisebb a normálnál (22 nm). A mikrotubulus stabilizálása az orsó működésének elvesztését, ebből következő sejtciklus leállását okozza a metafázis/anafázis átmenetben és végül sejthalált.
A paclitaxel egy izoprenoid vegyület. Az izoprenoidok egy összetett vegyületcsalád (eddig több mint 35 000-et azonosítottak), amelyek sokféle szerkezettel és funkcióval rendelkeznek. Nagy sokféleségük ellenére azonban az összes izoprenoid öt általános szénatom két általános szerkezeti prekurzorából, az izopentenil-difoszfátból és izomerjéből, a dimetil-il-difoszfátból származik (3. ábra).
3. ábra: Izopentenil-difoszfátból és dimetildifoszfátból származó paklitaxel bioszintézisének egyszerűsített sémája. A paklitaxelt a metileritritol-foszfát (MEP) metabolikus útján keresztül kloroplasztokban képződő GGPP-ből szintetizálják.
A paclitaxel molekula központi csontváza egy izoprenoid jellegű taxángyűrű, amely a 20 szénatomos izoprenoidok (diterpének) közös prekurzorának számító geranilgeranil-difoszfátból (GGPP) származik., amelyek részt vesznek a növények növekedésében és fejlődésében.
A paclitaxel bioszintézisének első specifikus lépése a GGPP taxon-4 (5), 11 (12) -diénné ciklizálása, amely reakciót a taxadién-szintáz enzim katalizálja. Ezt követően a taxánváz oxidatív módon módosul egy körülbelül tíz szakaszban zajló folyamatban, hogy a bakkatin III keletkezzen. A paklitaxel szintézis útjának utolsó szakaszában az N-benzoil-3-fenil-izozerin oldallánc megkötése megy végbe.
Annak ellenére, hogy kemoterápiás szerként érdeklődik, a paklitaxel alkalmazását korlátozták a hozzáférhetőség korlátai miatt, amelyek a megszerzésének nehézségei miatt következtek be. Ide tartozik a tiszafa kéreg alacsony koncentrációja (a száraz tömeg 0,007% -a) és az extrakciós eljárás magas költsége. Tehát körülbelül 750 fát kell feldolgozni 1 kg paklitaxel előállításához. Ezenkívül, amint már jeleztük, a tiszafa nagyon lassan növekvő fa, amelynek körülbelül 70 évbe telik elérni a kéreg helyes kiaknázásához szükséges 7–9 m magasságot és a 25 cm átmérőt. Ehhez hozzá kell tenni, hogy a tiszafa válogatás nélküli kivágása a faj gyors kihalását okozhatja, ugyanakkor veszélyeztetheti magát a paclitaxel természetes forrását is. A paklitaxel természetes forrásból történő kinyerésének hiánya és nehézségei azt eredményezik, hogy a vegyületnek nagyon magas az ára, és alternatív források kereséséhez vezetett annak megszerzéséhez.
Az egyik a kémiai szintézis, bár összetett, fáradságos és a folyamat magas költségei miatt kereskedelmileg nem jövedelmező. Jelenleg a paklitaxel és analóg vegyületek előállításának alternatívája a félszintézis a bioszintézis útjának közvetítőitől, például a baccatin III-tól és a 10-deacetyl-baccatin III-tól, sokkal olcsóbbak, mivel a megújuló szövetekben, például a levelekben jelen vannak a Taxus o különböző fajaiban. vagy gyümölcsök és amelyek gyűjtése nem igényel több év termesztést, és nem veszélyezteti életképességüket. Az ilyen típusú enantioszelektív szintézisben 75% -os hozamot értek el.
A paclitaxel szerkezeti analógjait is keresik, amelyek hasonló hatással lehetnek a mikrotubulusokra, és amelyek javíthatják a paclitaxel farmakológiai tulajdonságait. Közülük kiemelkedik a docetaxel (4. ábra).