A Spanyol Gyermekgyógyászati ​​Szövetség egyik fő célja a gyermekgyógyászat különböző területeiről szóló szigorú és naprakész tudományos információk terjesztése. Az Anales de Pediatría az Egyesület tudományos kifejező testülete, és ez a hordozó, amelyen keresztül a munkatársak kommunikálnak. Eredeti műveket tesz közzé a gyermekgyógyászat klinikai kutatásairól Spanyolországból és Latin-Amerikából, valamint az egyes szakterületek legjobb szakemberei által készített áttekintő cikkeket, az éves kongresszusi közleményeket és a Szövetség jegyzőkönyveit, valamint a különböző társaságok/szakorvosok által készített cselekvési útmutatókat. A spanyol gyermekgyógyászati ​​szövetségbe integrált szakaszok. A spanyol ajkú gyermekgyógyászat referenciáját a folyóiratot a legfontosabb nemzetközi adatbázisok indexelik: Index Medicus/Medline, EMBASE/Excerpta Medica és Index Médico Español.

fizikája

Indexelve:

Index Medicus/Medline IBECS, IME, SCOPUS, Science Citation Index Expanded, Journal Citations Report, Embase/Excerpta, Medica

Kövess minket:

Az impakt faktor az előző két évben a kiadványban megjelent művek átlagosan egy évben kapott idézetek számát méri.

A CiteScore a közzétett cikkenként kapott idézetek átlagos számát méri. Olvass tovább

Az SJR egy tekintélyes mutató, amely azon az elképzelésen alapul, hogy az összes idézet nem egyenlő. Az SJR a Google oldalrangjához hasonló algoritmust használ; a publikáció hatásának mennyiségi és minőségi mértéke.

A SNIP lehetővé teszi a különböző tantárgyakból származó folyóiratok hatásának összehasonlítását, korrigálva az idézés valószínűségében a különböző tantárgyak folyóiratai között fennálló különbségeket.

A Crigler-Najjar-szindróma (SCN) a bilirubin-anyagcsere rendellenessége, amely az UDP-glükuronil-transzferáz (UGT) enzim teljes (1. típusú) vagy részleges (2. típusú) hiányából áll. Ennek az enzimnek az izoformái közül csak az UGT1A1 járul hozzá jelentősen az emberek bilirubin konjugációs folyamatához. Az 1-es típusú SCN-ben a hiba az UGT1A1-gént alkotó 5 exon bármelyikének delécióiból, mutációiból vagy inszercióiból áll a 2. kromoszóma hosszú karján, amelyek idő előtti stopkodonokat vagy aminosav-szubsztitúciókat eredményeznek, amelyek megakadályozzák az az mRNS, és autoszomális recesszív átvitelén keresztül termeli a betegséget 2,3. A 2-es típusú SCN-ben a változás egy aminosav szubsztitúciójából áll, ezáltal csökkentve az enzim katalitikus aktivitását, míg Gilbert-szindrómában az történik, hogy az UGT1A1 gén TATAA szekvenciát tartalmaz, amely meghaladja a 4,5-et. .

Az SCN-t először 1952-ben írták le Crigler és Najjar 6, 3 család 6 gyermekére hivatkozva, akik súlyos sárgaságot mutattak ki a közvetett bilirubin túlsúlyban az élet első napjaiban, és akik a querníctero miatt haltak meg 2 éves koruk előtt. kor. Az 1. típusú SCN becsült gyakorisága 0,6 eset/millió lakos, és az orvosi szakirodalomban eddig körülbelül 70 esetet jegyeztek fel 7 .

Ha az enzimhiány teljes (1. típusú SCN), a közvetett bilirubin-koncentráció (BI) gyakran meghaladja a 20 mg/dl-t, a duodenális aspirátumban nincsenek konjugált bilirubin-maradékok, és az indukáló enzimekkel történő kezelésre nincs válasz. fenobarbitál 8,9. Ezekben a betegeknél fontos a querníctero kockázata, amely elsötétíti a prognózisukat, ha nem kezdenek kezelést 6,10. Ez a neurológiai szövődmény képezi a fő kockázatot ezeknek a gyermekeknek a kezelésében, így a sejt nekrózis az alap ganglionjaiban, a hippocampusban, a kisagyban és a szürkeállományban 6,10,11 fordul elő, amelyet a BI lerakódása okoz. azáltal, hogy nagy dózisban átlépi a vér-agy gátat, gátolja az RNS és a fehérjeszintézist, és megváltoztatja a szénhidrát anyagcserét és a mitokondriális légzést. Éppen ellenkezőleg, amikor az enzimhiány részleges (2. típusú SCN), a BI ritkán haladja meg a 20 mg/dl-t, a fenobarbitálra reagálni lehet, és a lefolyás jóindulatúbb, és kevéssé valószínű a querníctero 12 kialakulása (1. táblázat).

A kezelés a fototerápia 13 alkalmazásából áll, amely a BI IXalpha-ZZ frakcióját egy olyan izomerré alakítja, amely képes az epével kiválasztódni. Epe-kelátképzők, például kalcium-sók vagy kolesztiramin, társulhatnak, és abban az esetben, ha a BI akut emelkedése visszafordíthatatlan neurológiai elváltozásokat eredményezhet, plazmaferezissel lehet alkalmazni a BI-szint gyors csökkentését. A jelenleg rendelkezésre álló egyetlen gyógyító kezelés azonban a májtranszplantáció 14,15. A vizsgálat célja az SCN-ben diagnosztizált betegek evolúciójának elemzése.

Betegek és módszerek

Áttekintjük 7 olyan, 1-es típusú SCN-ben diagnosztizált beteg kórlapját, akiket kórházunk hepatológiai szolgálata 1987 és 2004 között követett. Összegyűjtjük a következőket: születési dátum és nem, családtagságbeli rokonság vagy más a genetikai transzmisszió betegségei, a diagnózis kora, a nyomon követés ideje, a diagnózis felállításához használt módszer és a klinikai lefolyás, hangsúlyozva a neurológiai helyzetet és a BI-adatok variációit a betegségek függvényében, az egyidejűleg alkalmazott és az előírt kezelések.

A betegek 3 fiú és 4 lány voltak, kettő közülük homozigóta ikrek. Két családban volt rokonság az első és a negyedik fokon, 4 esetben pedig egészséges testvérek voltak; a többiek csak gyerekek voltak. A gyermekek közül háromnak családtagja volt diagnosztizálva Gilbert-kór: egyik esetben az anya, a másikban az anya és az anyai unokatestvér, egy harmadikban egy távoli apai unokatestvér. Hasonlóképpen, a homozigóta iker betegeknél mindkét szülőnek és 2 egészséges testvérnek a BI értéke ismételten 1,5 mg/dl volt.

Az élet első 3 napjában minden gyermeknél sárgaság figyelhető meg, és az SCN diagnózisát motiváló felvétel a 4. és a 60. nap között (átlagosan 19,5 nap) történt. Abban az időben a betegek BI értékei 12,5 és 32 mg/dl között voltak (átlag 20 mg/dl). Mindegyiknél a májfunkciós paraméterek normálisak voltak, és nem mutatkoztak hemolízis jelei.

Az esetek közül négyben diagnosztikai igazolást hajtottak végre az UGT1A1 gén változásainak tanulmányozásával (2. táblázat). Az egyik páciensnél 4 nukleotid (TACC) inzertiós elváltozást detektáltak a gén 1. exonjában található 490 nukleotid után, és a beteg homozigóta volt erre a hibára, és mindegyik szülő heterozigóta volt. Egy másik páciensről kiderült, hogy az nt609del24bp (az anyától) és az 1305-2 A> G (az apától származik) vegyületek heterozigóta vegyülete, de addig egyik mutációt sem írták le. Végül a két ikert homozigótának találták ugyanazon gén R336W mutációjával szemben. A fennmaradó 3 eset közül az egyiket az UGT enzim aktivitásának a májszövetben való teljes hiányának megállapításával diagnosztizálták, míg a másik 2 gyermeknél SCN-t diagnosztizáltak a konjugált bilirubin hiánya miatt a duodenális aspirátumban és a hiány miatt a fenobarbitális kezelésre adott válasz.

A szolgáltatásban részt vevő betegek átlagos követése 8,3 év volt (14 hónaptól 17 évig terjedt). A gyermekek jelenlegi életkora 2 évtől 20 évig és 8 hónapig terjed (átlagosan 10,9 év).

A két homozigóta iker páciensben a követés 20 éves korig tartott. Az élet első hónapjának végén diagnosztizálták őket, azóta fenobarbitállal kezelték, részleges reakcióval rá. A nyomon követés során a BI-ben ingadozások voltak a kezelésnek való megfelelés és az interakciós folyamatok megjelenése alapján (1. ábra). Az egyik betegnél 13 éves korában idiopátiás thrombocytopeniás purpurát diagnosztizáltak, amely rezisztens volt a kortikoszteroidokkal és gamma-globulinokkal történő kezelésre, és amelynek gyógyításához splenectomiára volt szükség; egy másik betegnél epekövek vannak. Eddig a májtranszplantációt nem vették figyelembe ezeknél a betegeknél, mivel normális pszichomotoros fejlődésük van, és a BI-adatok evolúciójuk nagy részében 25 mg/dl alatt maradtak.

1. ábra A két iker alakulása.

A 2 átültetett beteg között (2. ábra) a diagnózist az élet első hónapjában is megállapították, és megkezdték a fototerápiás és fenobarbitális kezelést. Az egyikükben a transzplantációt 2 év és 5 hónap múlva hajtották végre, miután a BI tartósan emelkedett BI értéke 25 mg/dl fölött volt, a szülők elutasították a fototerápiát, és axiális hipotóniával járó progresszív neurológiai romlás jeleit, ülésre és járásra képtelenséget, nyelvvesztés és rohamok. Az elektroencefalogram (EEG) általános késleltetett agyi aktivitást mutatott látható elváltozásokkal a mágneses rezonancia képalkotáson (MRI) a bifrontális és biparietális fehérállományban, valamint a thalamusban és a caudatában (3. ábra). Hasonlóképpen jelentős késést észleltünk a hallási és vizuális útvonal ingereire adott válaszban. A transzplantáció utáni BI megfelelő kontrollja ellenére a páciens súlyos pszichomotoros retardációval folytatta, és a beavatkozás után 9 hónappal a graftban lévő Budd-Chiari szindróma miatt elhunyt. A másikat 3 éves és 4 hónapos korban ültették át, a fototerápiás BI-szám gyenge kontrollja miatt. A transzplantáció után a bilirubin metabolizmusa normalizálódott, és kedvezően alakult.

2. ábra: A két transzplantált beteg alakulása a beavatkozás előtt (fotó: fényterápia).

3. ábra: A beteg mágneses rezonancia képalkotása transzplantált quernícteróval.

Egy másik beteget 18 életnapon diagnosztizáltak, a neurológiai elváltozások megjelenése miatt, amelyek egybeestek a 32 mg/dl-es BI csúccsal (4. ábra). Innentől kezdve intenzív ingerlékenységgel és görcsrohamokkal kezdte, hogy folytassa markáns hipotóniával és súlyos pszichomotoros retardációval. Az EEG-ben hiányt észleltek az agy elektromos aktivitásának szervezésében és integrálásában, az MRI-ben a gliosis miatt a jel növekedését figyelték meg a bazális ganglionokban (putamen és pallidus), anélkül, hogy választ találtak volna a halló kiváltott potenciáljaiban. és vizuális út. Azóta a fototerápiát napi 6 és 10 óra között, és epesó-kelátokkal kezelik, emiatt a BI-vel tartják fenn.

4. ábra A querníctero-t bemutató beteg alakulása.

A fennmaradó 2 beteg most 2, illetve 6 éves, és 60 napos, illetve egy héten diagnosztizálták őket. Mindkettőt naponta 9-16 óra közötti fototerápiával és epesó-kelátokkal kezelik. Ezzel fenntartják a BI-t

5. ábra A két várandós magatartású beteg alakulása (fotó: fényterápia).

Az a tény, hogy az SCN-t és a Gilbert-szindrómát az UGT1A1 gén változásai okozzák, magyarázza a családi kórtörténet magas gyakoriságát ezzel a szindrómával az SCN-ben szenvedő betegek körében (7 gyermekünkből 3). Másrészt az addig le nem írt mutációk 7 esetének megállapítását az eddig diagnosztizált kevés beteg igazolhatja, így a lehetséges mutációk túlnyomó többségét még nem találták meg.

A betegség diagnosztikai gyanúját a lehető leghamarabb fel kell vetni minden olyan újszülöttnél, akinek közvetett hiperbilirubinémiája van hemolízis jelei nélkül és normális májműködéssel. A megerősítést később a 2,3,6 genetikai analízissel hajtjuk végre, bár az enzim teljes hiánya a májszövetben vagy a konjugált bilirubin hiánya a duodenális aspirátumban is kimutatható 8,9 .

A kezdeti kezelés a fototerápián 13 alapul, amelyet változó órákon át alkalmaznak, amely a vizsgálatunkban részt vevő betegeknél napi minimum 6 óra volt. Ez a kezelés a pubertás után kevésbé hatékony a bőr vastagságának és pigmentációjának növekedése, valamint a teljes testtömeghez viszonyított felület csökkenése miatt. Más kezelések adhatók a fototerápiához, például a fenobarbitál, amely egy enziminduktor, amely elősegíti az UGT működését (elméletileg csak a 2-es típusú SCN-ben lenne hasznos), valamint az epesók kelátjai (kolesztiramin, kalcium-sók), amelyek gátolják a BI újbóli felszívódását a belekben, csökkentve annak enterohepatikus keringését. A plazmaferezissel gyorsan lehet csökkenteni a BI szintet válság idején. Nem világos, hogy a vérben milyen BI-koncentráció esetén következik be a querníctero-ért felelős neurológiai károsodás, bár úgy tűnik, hogy a kockázat 25 mg/dl-nél magasabb értékekkel növekszik 7 .

A májtranszplantáció, legyen az ortotóp vagy segéd, jelenleg az egyetlen gyógyító kezelés 14,15. Mivel ez a kezelés nem mentes a szövődményektől, és korlátozhatja az életminőséget is, fontos értékelni az egyes betegek indikációit a querníctero-ban szenvedés kockázatával szemben. Általában ésszerűnek tartják a transzplantációt 3 éves élet után, azóta a transzplantációs szövődmények jelentősen csökkennek, de serdülőkor előtt, amikor a fototerápia elveszíti hatékonyságát.

Egyéb terápiás alternatívák közé tartozik az Sn-mezoporfirin alkalmazása, amely a hemcsoport szerkezeti analógja, amely képes blokkolni a hem-oxigenáz helyét, ahol a hem átalakulása bilirubinná kezdődik. A hem azon része, amelynek a bilirubinná történő átalakulása így megszakad, nem halmozódik fel a szövetekben, hanem épen ürül az epeúti rendszeren keresztül. Ennek a gyógyszernek a hatékonysága kevés tapasztalat miatt még nem bizonyított. A 17-19-es hepatocita-transzplantáció egy új kezelési lehetőség, amely a májtranszplantációhoz képest kevesebb kockázattal jár, mivel garantálja a májműködést az oltott sejtek kilökődése esetén és elkerüli a donorhiány problémáját, de éppen ellenkezőleg., nem szünteti meg az immunszuppresszió szükségességét, és csak a betegség részleges javulását feltételezi anélkül, hogy egyértelmű bizonyíték lenne a sejtek hosszú távú funkcionalitására. Végül más génterápiás technikákat, annak ellenére, hogy ígéretesek, csak kísérletileg hajtottak végre különféle genetikai betegségek kezelésében.

Összegzésként elmondható, hogy ezt a ritka betegséget nehéz kezelni, mivel mindegyik jelentős kockázattal jár és rontja a betegek életminőségét. Fontos, hogy egyénre szabott elemzést végezzünk, amelynek célja a BI-adatok 25 mg/dl-nél magasabb megtartása, hogy csökkentse a querníctero esélyét.