, MD, Oxfordi Egyetem; Ösztöndíjas, Green-Templeton Főiskola

cushing-szindróma

  • Hang (0)
  • Számológépek (0)
  • Képek (4)
  • 3D modellek (0)
  • Asztalok (1)
  • Videó (0)

Etiológia

"A mellékvese kéregének hiperfunkciója függhet az adrenokortikotropin hormontól (ACTH), vagy attól független.

A ACTH-függő hiperfunkció másodlagos lehet

Agyalapi mirigy ACTH hiperszekréciója (Cushing-kór)

Nem hipofízis daganat, például kissejtes tüdőrák vagy karcinoid tumor ACTH-szekréciója (méhen kívüli ACTH-szindróma)

Exogén ACTH beadása

A ACTH-független hiperfunkció általában másodlagos

Kortikoszteroidok terápiás beadása

Mellékvese adenomák vagy karcinómák

Az ACTH-független hiperfunkció ritka okai közé tartozik az elsődleges pigmentált noduláris mellékvese dysplasia (általában serdülőknél) és a makronodularis dysplasia (idősebb felnőtteknél).

A Cushing-szindróma kifejezés bármely etiológiájú kortizolfelesleg által létrehozott klinikai képet jelez, míg a Cushing-kór a mellékvesekéreg hiperfunkciójára utal, amelyet az agyalapi mirigy ACTH-feleslege stimulál. A Cushing-kórban szenvedő betegeknél az agyalapi mirigyben általában egy kis adenoma van.

jelek és tünetek

A Cushing-szindróma klinikai megnyilvánulásai a következők:

Telihold arca teljes megjelenéssel

A törzs elhízása kiemelkedő supraclavicularis és nuchalis zsírpanelekkel (bivalypúp)

Általában nagyon vékony disztális végtagok és ujjak

Ez a fénykép a jellegzetes teliholdi fácieseket mutatja be egy Cushing-szindrómás páciensnél.

Ennek a Cushing-szindrómás betegnek jellegzetes bivalypúpja és vörös csíkjai vannak.

Lineáris lila nyomok (striae) láthatók ennek a Cushing-szindrómás betegnek a hasán.

Arc kereksége, rengeteg arca, szupraklavikuláris zsír és striák láthatók ebben a Cushing-szindrómás betegben.

A beteg gyakran izomsorvadást és gyengeséget tapasztal. A bőr vékony és atrófiás, rossz a sebgyógyulása és könnyű a véraláfutása. Lila csíkok jelenhetnek meg a hason. Gyakran a beteg magas vérnyomást, veseköveket, csontritkulást, glükóz-intoleranciát, csökkent fertőzéssel szembeni ellenállást és mentális rendellenességeket okoz. Gyermekeknél a lineáris növekedés leállítása jellemző.

A nőknél gyakran menstruációs rendellenességek vannak. Mellékvese-daganatos nőknél a fokozott androgéntermelés a hirsutirmus, a temporális alopecia és a virilizáció egyéb jeleinek kialakulását idézheti elő.

Diagnózis

Vizeletben szabad kortizol koncentráció

Dexametazon szuppressziós teszt

A szérum vagy a nyál kortizolszintje éjfélkor

A plazma ACTH szintek, amelyek - ha kimutathatók - provokációs tesztet igényelnek

A diagnózist általában jellegzetes tünetekkel rendelkező betegeknél gyanítják. A megerősítéshez (és az ok meghatározásához) általában hormonális és képalkotó vizsgálatok szükségesek.

Vizeletmentes kortizol mérés

Egyes központokban az értékelés a vizelet szabad kortizol-koncentrációjának mérésével kezdődik, amely a vizeletürítés legjobb tesztje (normális, 20-100 mcg/24 óra [55,2-276 nmol/24 óra]). A vizelet mentes kortizolkoncentrációja> 120 mcg/24 óra (> 331 nmol/24 óra) emelkedik szinte minden Cushing-szindrómás betegnél. Azonban sok olyan betegnél, akinek vizeletmentes kortizolkoncentrációja 100 és 150 mcg/24 óra között van (276 és 414 nmol/24 óra között), elhízás, depresszió vagy policisztás petefészkek vannak, de Cushing-szindróma nem.

Cushing-szindróma gyanúja esetén, és nagyon magas vizeletmentes kortizolszintet érnek el (a normál érték felső határának négyszerese), a diagnózis szinte bizonyossággal megerősíthető. 2-3 normál minta kizárja a diagnózist. A kissé megemelkedett koncentrációk általában más vizsgálatokat igényelnek, mint például normál szintnél, ha a klinikai gyanú magas.

A szérum kortizol alapszintjének meghatározását szintén reggel kell kérni (pl. Reggel 9 órakor).

Dexametazon szuppressziós teszt

A kutatás alternatív megközelítése a dexametazon szuppressziós tesztet alkalmazza, amely 1, 1,5 vagy 2 mg dexametazon szájon át történő beadásából áll 11 és 12 óra között, és a kortizol szintjének méréséből másnap reggel 8 és 9 között. A legtöbb betegben ez a gyógyszer elnyomja a másnap reggel mért szérum kortizolszintet 1,8 mcg/ml-re (50 nmol/l), míg a Cushing-szindrómában szenvedőknél szinte mindig magasabb. Specifikusabb, de ugyanolyan érzékenységű tesztként 0,5 mg dexametazont adunk be orálisan 6 óránként 2 napig (alacsony dózis). Általában a kortizolszint szuppressziójának nyilvánvaló hibája a dexametazon alacsony dózisainak hatására megerősíti a diagnózist.

Kortizol mérések éjfélkor

Ha a CFU-mérések és a dexametazon-szuppressziós teszt eredményei nem meggyőzőek, akkor a beteget éjfélkor kórházba kell kortizolémia-mérésre végezni, ami nagyobb valószínűséggel megerősíti a diagnózist. Alternatív megoldásként nyálminták nyerhetők a kortizol mérésére, amelyeket a beteg hűtőszekrényében tárolnak. Normál körülmények között a kortizolémia 5-25 mcg/dl (138-690 nmol/l) között mozog kora reggel (6-8 óra között), és éjfélkor fokozatosan 1,8 mcg/dL (50 nmol/l) értékre csökken. Néha a Cushing-szindrómában szenvedő betegeknél a kortizol szintje normális reggel, de a kortizoltermelés napi csökkenésének hiánya miatt az éjféli kortizol meghaladja a normálist, és a 24 órás teljes kortizoltermelés megnőhet.

A kortizinemia hamisan megemelkedhet veleszületetten megemelkedett kortikoszteroid-kötő globulinszinttel rendelkező betegeknél vagy ösztrogént kapó betegeknél, bár ezeknél a betegeknél a napi eltérések normálisak.

A plazma ACTH mérése

Az ACTH szintet meg kell mérni a Cushing-szindróma okának meghatározásához. A kimutathatatlan szintek, mind a kiindulási érték, mind a kortikotropin-felszabadító hormon (CRH) hatására, elsődleges mellékvese-okra utalnak. A megemelkedett koncentrációk hipofízis okra vagy méhen kívüli forrásra utalnak. Ha az ACTH szint kimutatható, a provokációs tesztek segítenek megkülönböztetni a Cushing-kórt az ektopiás ACTH-szindrómától, amely ritkább. A dexametazon nagy dózisainak hatására (2 mg orálisan, 6 óránként 48 órán keresztül) a 9 órakor jelentkező szérum kortizolszint> 50% -ra csökken a legtöbb Cushing-kórban szenvedő beteg esetében, de nem csökken az ektopiás ACTH-szindrómában szenvedőknél. Ezzel szemben az ACTH szintje> 50% -kal, a kortizol szintje pedig 20% ​​-kal emelkedik a humán vagy a juh CRH-ra adott válaszként (100 mcg vagy 1 mcg/kg intravénásan) a legtöbb Cushing-kórban szenvedő betegnél, de nagyon kevés egyénnél, aki ektopiás ACTH-szindrómában szenved ( lásd táblázat, Diagnosztikai tesztek Cushing-szindrómában).

A lokalizáció egy pontosabb, de invazívabb alternatívája, ha mindkét petróleumvénát (amelyek az agyalapi mirigyből kapnak vért) katéterezzük, és ebben az 5 percben mérjük az ACTH-koncentrációt 100 mcg vagy 1 mcg/kg CRH bolus beadása után (emberi vagy juh). A centrális és perifériás ACTH> 3 közötti index szinte teljesen kizárja az ektópiás ACTH szindrómát, míg a 3 index azt sugallja, hogy forrást kell keresni.

Diagnosztikai tesztek Cushing-szindrómában

Kortizolémia, 9 óra

Nyál vagy szérum kortizol, éjfél

Vizeletmentes kortizol

Egynapos vagy alacsony dózisú dexametazon szuppressziós teszt

Nagy dózisú dexametazon szuppressziós teszt

Kortikotropin-felszabadító hormon

ACTH koncentráció

Cushing-kór

* A Cushing-kórtól eltérő rendellenességek esetén fokozódhat.

ACTH = adrenokortikotróf hormon; Lapos = az ACTH vagy a kortizol koncentrációja nem emelkedik szignifikánsan; N = normális; SS = nincs törlés; S = deléció; ↑↑ = nagymértékben megnőtt; ↑ = megnövekedett; ↓ = csökkent.

Képalkotó vizsgálatok

Ha az ACTH szint és a provokációs tesztek hipofízis okát sugallják, az agyalapi mirigy képalkotását fel kell tüntetni; a gadolinium MRI pontosabb, de a CT-n néhány microadenoma látható. Ha az értékelés nem agyalapi mirigy okát jelzi, a képalkotó vizsgálatoknak tartalmazniuk kell a mellkas, a hasnyálmirigy és a mellékvesék nagy felbontású CT-vizsgálatait, a radioaktívan jelölt oktreotid-vizsgálatot vagy a PET-et vagy, ha lehetséges, a gallium-68-Dotatátot, és néha a fluorodeoxi-glükóz PET-t (FDG). -HÁZI KEDVENC). Szükség lehet a petrozus sinus mintavételére az agyalapi mirigy és a méhen kívüli források megkülönböztetéséhez.

A Cushing-kórban szenvedő gyermekeknél az agyalapi mirigy daganatai nagyon kicsiek, és MRI-vel általában nem észlelhetők. Ebben a helyzetben hasznos a petrous sinus biopsziájának megszerzése. A magzati sugárterhelés elkerülése érdekében az MR-t előnyben részesítik a terhes nőknél a CT-vel szemben.

Kezelés

Magas fehérjebevitel és káliumadagolás (vagy kálium-megtakarító gyógyszerek, például spironolakton)

Mellékvese-gátlók, például metirapon, mitotán vagy ketokonazol

Műtét vagy sugárterápia az agyalapi mirigy, mellékvese vagy méhen kívüli ACTH-termelő daganatok eltávolítására

Néha szomatosztatin-analógok, dopamin-agonisták vagy mifepriston

Kezdetben támogató intézkedéseket kell végrehajtani a magas fehérjetartalmú étrendben szenvedő betegek általános állapotának és a megfelelő mennyiségű kálium beadásának javítása érdekében. Ha a klinikai megnyilvánulások súlyosak, ésszerűnek tűnhet a kortikoszteroid szekréció blokkolása napi háromszor 250 mg-tól 1 g-ig terjedő metiraponnal vagy orálisan naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, maximális dózisra emelve. Naponta háromszor 400 mg. A ketokonazol kezdetben valószínűleg lassabb, és néha hepatotoxikus. A parenterális etomidát (intravénás érzéstelenítő, amely szintén blokkolja a kortizoltermelést) megmentheti a fulmináns tünetekkel küzdő betegek életét; intravénás infúzió formájában adva: a kezdő adag általában 1-2 mg/óra, és szükség szerint emelhető, a kortizol szintjének gyakori felmérésével és az adag ennek megfelelően történő beállításával.

Az agyalapi mirigy daganatait, amelyek túl sok ACTH-t termelnek, sebészeti úton eltávolítanak, vagy sugárterápiával megsemmisítenek. Ha képalkotó vizsgálatok során nem azonosítanak daganatot, de a betegség agyalapi mirigy eredetét gyanítják, teljes hipofizektómia kísérelhető meg, különösen idősebb felnőtteknél. A fiatalabb betegek általában az agyalapi mirigy szuperfeszültségű besugárzását kapják, 45 Gy (szürke) értéket biztosítva. A fiúk besugárzása azonban csökkentheti a növekedési hormon szekrécióját, és néha korai pubertást okozhat. Speciális központokban a nagy részecske besugárzás, amely körülbelül 100 Gy-t szolgáltat, általában sikeres, valamint az egyadagos fókuszált sugárterápia (rádiósebészet). Néha több évbe telik, amíg a daganat reagál a sugárterápiára, de a válasz gyorsabb a gyermekeknél.

A tanulmányok azt sugallják, hogy a perzisztáló vagy visszatérő betegség enyhe eseteiben előnyös lehet a szomatosztatin-analóg pasireotid. A hiperglikémia azonban jelentős káros hatás. A dopamin agonista kabergolin időnként hasznos is lehet. Alternatív megoldásként a kortikoszteroid receptorok blokkolhatók a mifepristonnal. A mifepriszton növeli a szérum kortizolszintjét, de blokkolja a kortikoszteroidok hatását, és hypokalaemiát okozhat.

A bilaterális adrenalectomia az agyalapi mirigy hiperadrenokortikájában szenvedő betegek számára van fenntartva, amelyek nem reagálnak az agyalapi mirigy feltárására (esetleges adenomectomiával) vagy sugárterápiára, vagy olyan betegek számára, akiknél a műtét sikertelen volt, és a sugárterápia ellenjavallt. Az adrenalectomia a kortikoszteroidok egész életen át történő cseréjét igényli.

A mellékvesekérgi daganatokat sebészileg eltávolítják. A betegeknek kortizolt kell kapniuk a műtéti és a műtét utáni időszakban, mivel nem daganatos mellékvese kérgük atrófiás és gátolt. A jóindulatú adenómák laparoszkóposan reszekálhatók. Multinodularis mellékvese hiperplázia jelenlétében bilaterális adrenalectomia válhat szükségessé. A feltételezett teljes adrenalectomia után is funkcionális újjáéledése figyelhető meg egyes betegeknél.

Az ektopiás ACTH-szindrómát az ACTH-termelő nem hipofízis tumor eltávolításával kezelik. Bizonyos esetekben azonban a daganat elterjedt, és nem lehet reszekciót végezni. Mellékvese-gátlók, például 500 mg metyrapon orálisan naponta háromszor (és összesen 6 g/napig) vagy 0,5 g mitotan orálisan naponta egyszer, az adag maximum 3 és 4 g/nap közötti növelésével, általában szabályozzák a súlyos anyagcsere-egyensúlyhiányokat (pl. hypokalemia). A mitotán javallatakor nagy dózisú hidrokortizon vagy dexametazon szükséges lehet. A kortizoltermelés mérései megbízhatatlanok lehetnek, és súlyos hiperkoleszterinémia alakulhat ki. 400-1200 mg ketokonazol szájon át történő bevétele naponta egyszer blokkolja a kortikoszteroidok szintézisét, bár májtoxicitást és Addison-kór tüneteit okozhatja. A mifepristone hasznos lehet az ektopiás ACTH szindróma kezelésében is.

Néha az ACTH-szekretáló daganatok hosszú hatású szomatosztatin-analógokra reagálnak, bár a> 2 éven át történő alkalmazás szoros ellenőrzést igényel, mert enyhe gyomorhurut, epekő, kolangitis és malabszorpció fordulhat elő.

Nelson-szindróma

A Nelson-szindróma akkor alakul ki, amikor az agyalapi mirigy a bilaterális adrenalectomia után tovább bővül, ami az ACTH és annak prekurzorainak szekréciójának jelentős növekedését okozza, ami súlyos hiperpigmentációt eredményez. Ezt az állapotot az adrenalectomián átesett betegek ≤50% -ában azonosítják. A kockázat valószínűleg csökkenhet az agyalapi mirigy sugárterápiájával.

Bár a besugárzás megállíthatja az agyalapi mirigy folyamatos növekedését, sok betegnél hypophysectomia is szükséges. A hipofizektómia indikációi megegyeznek az agyalapi mirigy daganataival, és magukban foglalják a tumor megnagyobbodását, a környező struktúrákkal való érintkezést és a látótér hibáit, a hipotalamusz összenyomódását vagy más szövődményeket.

A hypophysectomia utáni rutinszerű besugárzást gyakran jelzik, ha korábban nem hajtották végre, különösen akkor, ha a daganat jelenléte megerősítést nyert. A sugárkezelés elmaradhat, ha nincs nyilvánvaló sérülés. A sugársebészet vagy a fókuszált sugárterápia egyetlen frakcióban adható be, ha a hagyományos külső sugárterápiát már biztosították, mindaddig, amíg az elváltozás ésszerű távolságra van a látóidegtől és a chiasmától.

Kulcsfogalmak

A diagnózist általában megerősíti a megnövekedett éjszakai szérum- vagy nyálkortizol-szint megállapítása, vagy a vizeletmentes kortizol 24 órán belüli emelkedése, valamint a dexametazon-szuppressziós teszt, amelyben a szérum kortizolt nem szuppresszálják.

Az agyalapi mirigy okait az ACTH szintje különbözteti meg a nem agyalapi mirigy okozataitól.

Képalkotó vizsgálatokat végeznek az ok-okozati daganatok azonosítására.

A daganatokat általában műtéttel vagy sugárterápiával kezelik.

Metirapon vagy ketokonazol adható a kortizol szekréciójának elnyomására a végleges kezelés előtt.