complex

Ingyenes hozzáférésű, frissíthető elektronikus szerződés.
Nefrológiai ismeretek témakör navigátor.

A spanyol Nefrológiai Társaság Nefrológiai Szerkesztõcsoportjának kiadása.
Tekintse meg a S.E.N egyéb kiadványait.

Szerkesztők

Elena Garcia de Vinuesa

Nicolas Roberto Robles.

Nefrológiai szolgálat. Badajoz Egyetemi Kórház.

A gumós szklerózis komplex (TSC) ritka betegség (1/6 000–10 000), örökletes, multiszisztémás és széles fenotípusos spektrummal rendelkezik [1].

A TSC egy olyan szindróma, amelyet jóindulatú daganatok fejlődése jellemez több szervben, amelyet a TSC1 vagy a TSC2 mutációi okoznak, amelyek a hamartint és a tuberint kódolják. Fehérjék, amelyek komplexként működnek, és gátolják a sejtek növekedését és szaporodását közvetítő MTOR-t (rapamicin mamális célpontja). Ezen fehérjék elvesztése sejtnövekedéshez és szaporodáshoz vezet a különböző szervekben. A leggyakrabban érintett szervek a központi idegrendszer, a retina, a bőr, a tüdő, a vese és a szív. A klinikai megnyilvánulások progresszívek és az életkor előrehaladtával változnak. A szövődmények egy része életveszélyes, ami elengedhetetlenné teszi a protokollos klinikai vizsgálatokat.

A TSC expressziójában igen változó betegség a megjelenés kora, a betegség súlyossága, valamint a genotípusból adódó különböző jelek és tünetek tekintetében. Még az is lehet, hogy ugyanazon családon belül az érintett egyének között jelentősen eltérhet.

Ez egy autoszomális domináns örökletes betegség, nagyon magas penetranciájú, közel 100% -os és nagyon változó expresszivitással. A TSC-t egy olyan mutáció okozza, amely inaktiválja a TSC1 egyik allélját 9q34-nél [2] vagy TSC2-et 16p13-nál. A mutációk sokkal gyakrabban fordulnak elő a TSC2-ben.

De novo mutációk jelenhetnek meg, a TSC2 mutációkban akár négyszer gyakoribbak.

2012-ben a diagnosztikai kritériumok nemzetközi frissítését hajtották végre, ahol a legjelentősebb változás a molekuláris vizsgálatok bevonása volt, amely elegendő a diagnózishoz [3] (1. táblázat).

A TSC megfelelő diagnosztikai-terápiás kezelése több gyermek és felnőtt specialitás közötti koordinációt igényel.

A RENAL KIÁLLÍTÁSAI: KLINIKAI ÉS DIAGNOSZTIKA

A TSC leggyakoribb klinikai érintettsége a központi idegrendszer. A második megnyilvánulás vese, és valószínűleg a legrosszabb prognózisú [4].

A vese leggyakoribb patológiája az angiomyolipoma (AML), a vese cisztája és ritkán a vesedaganatok, amelyek többsége tiszta sejt. A rosszindulatú vesedaganatok általában fiatalabb betegeknél jelennek meg, mint az általános populációban (Angiomyolipomas

Az angiomyolipomák (AML) az endothel sejtekből származó jóindulatú daganatok (PEComas), amelyek TSC genetikai változásokhoz kapcsolódnak, és kiemelt szerepet játszanak a Rheb/mTOR/p70S6K útvonal szabályozásában [6]. Ezek zsírszövetből, simaizomból és erekből állnak [2]. Ezek a daganatok az erek körül elosztott epithelioid sejtek klonális szaporodásából származnak. A TSC-hez társuló AML-ek nagysága változó, jellemzően többszörös és kétoldalú [7]. Ez a leggyakoribb vesekárosodás TSC-ben szenvedő betegeknél (prevalencia 55% –80%) [5]. A populációban az AML-ek nyolcvan százaléka szórványos (nőknél gyakoriak, egyoldalúak, kisebb méretűek és az élet negyedik-hatodik évtizedében jelentkeznek), és a TSC-hez kapcsolódó AML-rel differenciális jellemzőkkel rendelkeznek [5]. Az ösztrogénnel kezelt nőknél és a prepubertális lányoknál gyorsabb a növekedés, ami bizonyos hormonális hatást mutat a fejlődésükre [8].

Az AML-ek a TSC-ben szenvedő felnőttek morbiditásának és halálozásának legfőbb okai [4]. Fő szövődménye a spontán vérzés. A jelentős vérzés kockázata a vaszkularizáció mértékével, az AML nagyságával és a benne lévő aneurizmákkal függ össze. Fokozott a vérzés kockázata az AML szakadásának megnövekedett kockázata miatt, ha jelen vannak:> 4 cm-es elváltozások vagy> 5 mm-es mikroaneurizmák. A rutinszerű alapvizsgálatokkal nehéz diagnosztizálni [9] [10], és növelheti a kockázatot a terhesség alatt. A TSC-hez kapcsolódó AML-ek szakadása és vérzési aránya 21 és 100% között van a publikált sorozatok szerint.

Az AML-nek 2 szövettani típusa van: klasszikus (zsírtartalom) és atipikus (alacsony zsírtartalmú), az esetek legfeljebb 1/3-án. A klasszikus AML-ek általában jó prognózissal rendelkeznek. Az epithelioid variáns egy atipikus AML, 10% -ot meghaladó epithelioid sejtekkel (bőséges eozinofil és szemcsés citoplazmával rendelkező sejtek), amelyek rosszindulatú átalakuláson mennek keresztül [11]. TSC-ben szenvedő betegeknél mindkét típusú AML együttélése gyakori [7].

A diagnózist és a nyomon követést képalkotó tesztek végzik. Az ultrahang hasznos a TSC első tesztjeként. Pontatlan kis, exofita AML-ekben, amelyek összetéveszthetők a perirenalis zsírral. TSC-ben szenvedő betegeknél az AML-gyanú hiperechoikus elváltozását CT-vel vagy MRI-vel kell igazolni [7] [12].

A vaszkuláris rekonstrukcióval végzett CT- vagy MRI-angiográfiai vizsgálat az elváltozás vaszkuláris feltérképezésének elvégzése az AML> 3 cm-nél nagyobb mértékben vagy aktív vérzés után a vérzési pont megállapításához. Az MRI a kezdeti diagnózis és a nyomon követés technikája.

Az AML differenciáldiagnózisát retroperitoneális daganatokkal és rosszindulatú vese daganatokkal végzik [7] [13] [14]. Kétséges esetekben az elváltozás biopsziáját hajtják végre [7] [15], szövetanalízissel, specifikus immunhisztokémiai technikák alkalmazásával. Radiológiai nyomon követés javasolt a retroperitoneális vérzés és a rosszindulatú daganat kockázata miatt (bár ritka). A spontán vérzés életveszélyes szövődmény lehet. A vérzés kockázata az AML méretétől függően növekszik [16]. Az AML vesesejtekben

A TSC-ben található vese-ciszták a második veseelégtelenség az AML után [18] [19]. Hozzávetőleges előfordulása 45%. Gyakrabban fordulnak elő olyan betegeknél, akiknél a TSC2 gén mutációja van, különösen akkor, ha a TSC2 mutáció csonkol [5] [20]. Egy vagy több kérgi egyszerű cisztaként vagy autoszomális domináns policisztás vesebetegséggel társuló cisztás nephromegaliában jelentkezhetnek.

Egy vagy több vese ciszta: Általában tünetmentesek, bár kivételesen, ha nagyok, akkor bonyolultak lehetnek. A prevalencia az életkor előrehaladtával növekszik, és férfiaknál gyakoribb. Diagnózisát ultrahanggal végezzük. Az elszigetelt cisztás elváltozások nem igényelnek specifikus ellenőrzést. A TSC-ben és izolált cisztákban szenvedő betegek azonban megfigyelést igényelnek, mivel a legtöbb életkorral az AML alakul ki. Nem igényelnek speciális kezelést, csekély klinikai hatásuk van, és általában nem igényelnek komplex kezelést [3] [4].

Egybefüggő gén szindróma: a TSC-betegek kisebbségének (2-3%) van TSC2/PKD1 összefüggő gén szindróma (1. típusú autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) tuberous sclerosisban). A gumós szklerózisért felelős TSC2 gén a 16p13.3 kromoszómán helyezkedik el, az autoszomális domináns policisztás vesebetegség PKD1 génje mellett. A nagy deléció mindkét gént érintheti, amely az úgynevezett „TSC2/PKD1 összefüggő gén deléciós szindrómát” produkálja (MIM # 600273) [21].

A súlyos és nagyon korán kialakuló autoszomális domináns policisztás vesebetegség (ADPKD) jellegzetes fenotípusával fejeződik ki, amely a TSC-re utaló klinikai megnyilvánulásokhoz kapcsolódik [21], és a vesebetegség rosszabb prognózisát vonja maga után.

Ennek az entitásnak a becsült prevalenciája a krónikus vesebetegség és az artériás hipertónia

A TSC2 gén, különösen a TSC2/PKD1 összefüggő gén szindróma mutációjában szenvedő betegeknél magasabb a vesetünetek, mind a HT, mind a GFR csökkenése.

A HT prevalenciája a TSC-ben szenvedő betegeknél 25% alatt van a 25 évesnél fiatalabbaknál.

A klinikai irányelvek a BP kezdeti felmérését javasolják TSC-vel diagnosztizált páciensnél, majd ezt évente elvégzik [21]. A vérnyomás-szabályozás céljának meg kell egyeznie a vesebetegségben szenvedő hipertóniás populációval (EVOLUTION ÉS MONITORING

Az angiomyolipomák krónikus vesebetegséget (CKD) okoznak a vese parenchyma pusztulása miatt, valamint az angiomyolipomák invazív kezeléseivel (embolizáció, valamint részleges és teljes nephrectomiák). Az FSGS miatt másodlagos CKD-s betegek szintén előrehaladhatnak ESRD-ben.

A TSC-ben szenvedő betegek negyven százaléka 45–54 év körül alakul ki a 3. (vagy annál előrehaladottabb) stádiumú CKD-ben [4] [21]. A vesebetegség gyakoribb a TSC2 mutációban szenvedő betegeknél, és különösen a TSC2-PKD1 összefüggő gén szindrómában szenvedő betegeknél, akik általában az élet 2. évtizede körül fejlődnek előrehaladott veseelégtelenségben [24].

A vesefunkciót fel kell mérni a diagnózis felállításakor, majd ezt követően évente felnőtt betegeknél.

A TSC-nek le kell végeznie a leggyakrabban érintett szervek protokollos felülvizsgálatát a szövődmények megjelenésének korlátozása érdekében (2. táblázat).

A vesebetegség a második fő halálok a TSC-ben szenvedő betegeknél (a neurológiai után), és a leggyakoribb halálok az érintett felnőtteknél.

KEZELÉS Antihipertenzív kezelés

A renin-angiotenzin rendszer gátlói az első vonalbeli vérnyomáscsökkentők [21]. Továbbá az 1-es típusú angiotenzin II receptorok jelenlétét kimutatták az angiomyolipomákban, és kísérletileg az angiotenzin II blokkolása ezen a szinten potenciális terápiás hatást mutat [25]. Az everolimusszal kezelt betegeknél nagyobb az angioödéma előfordulása az ACEI-vel összefüggésben, az ARB-k kezelése ajánlott [26] [27]. Infantilis görcsben szenvedő gyermekeknél a kortikotropin-kezelés hipertóniát indukálhat; ebben az összefüggésben a kezdeti diuretikum-kezelés megfelelő lehet.

Vesepótló kezelés

A vesepótló technika (RRT) megválasztásával kapcsolatban nincs ellenjavallat. Az RRT-hez való hozzáállás a beteg neurokognitív képességétől függ, ezért egyedileg fogják végezni. Transzplantált betegeknél ésszerű lenne az mTOR-gátlókat bevonni immunszuppresszív terápiájukba, tekintettel a betegség megnyilvánulásával kapcsolatos előnyeikre.

ANGIOMYOLIPOMAS KEZELÉSE

Az AML-kezelés célja az akut események megelőzése, a vese parenchyma és a vesefunkció megőrzése [18].

A TSC-hez kapcsolódó AML-eknél magas a szakadás és a vérzés, és ezeknél a betegeknél magas a morbiditás aránya [16] [18]. A legnagyobb vérzésveszély akkor állapítható meg, ha a méret meghaladja a 4 cm-t, vagy ha a mikroaneurizmák nagyobbak, mint 5 mm.

Minden publikált sorozatban a vérzés kockázata minimális, ha az AML mérete 3 cm alatt van, ezért ezekben az esetekben a megfigyelés a szokásos, ultrahanggal vagy kétévente végzett MRI-vel [7].

Akut vérzés esetén a választott kezelés a transzarteriális embolizáció [21], amely 93% -os hatékonyságot ér el [28]. A post-embolizációs szindróma a betegek 35% -ában jelenik meg. Noha a nephrectomia és az embolizáció képes megoldani az állapotot, a nephrectomia elvégzése esetén a veseelégtelenség kockázata hétszer nagyobb, ezért kerülni kell, amíg a sürgősség ezt lehetővé teszi, és érrendszeri radiológiai technikák állnak rendelkezésre [17] [ huszonegy].

A terhességgel járó akut szakadás esetén a választott kezelés továbbra is embolizáció. Bizonyos esetekben a sürgős császármetszés és az azt követő embolizáció egyik lehetősége [30] [31].

Nem sürgős kezelés

Bármilyen technikát, amely eltávolítja a működő vese parenchymát, a lehető legnagyobb mértékben kerülni kell, tekintettel a krónikus, bilaterális és multiplex állapotra [17].

Az AML programozott embolizálása évek óta a választott kezelés, amelyet mTOR-gátlók váltanak fel [17] [21]. Egy vagy több nagy vaszkularizáló ér hipertrófiájának jelenléte megkönnyíti az eljárást. Az embolizáció sikerességi rátája nagyon magas [28], mind a méret, mind a fájdalom, vagy a kapcsolódó tünetek csökkenését éri el (körülbelül 50% [30]). A vesefunkció általában fennmarad, és csak a betegek 3,3% -ának csökkenésével jár együtt [29]. Az AML-ek általában ismétlődnek az embolizáció után [21], ezért az esetek 20-80% -ában leírták az aneurysma második embolizációját [28].

Minél több az embolizáció, annál nagyobb a veseelégtelenség kockázata [32].

A felhasznált anyagot tekintve előnyösebb a 150 mikronnál nagyobb részecskék használata a hatékonysága és a távoli embóliák alacsonyabb kockázata miatt [33].

A krioabláció fagyasztással történő felhasználása 4 cm-nél kisebb vesedaganatokban történő alkalmazásából származik [34]. Az angiomyolipoma kezelésében rövidebb kórházi tartózkodás esetén akár 100% -os hatékonyságot is beszámoltak, de a szövődményekről nincs elegendő információ [30]. Vonzó alternatíva, de még mindig hiányoznak az adatok ahhoz, hogy az embolizáció fölé kerülhessen.

A rádiófrekvencia vagy a mikrohullámok használatát szintén korlátozott sorozatokban tanulmányozták és publikálták, a hatékonyság aránya meghaladja a 78% -ot [35] [36], de jelentős mellékhatásokkal, például vérzéssel, idegkárosodással vagy üreges viscus fistulákkal jár. Emiatt ezt a kezelést az embolizáció alternatívájaként is fenntartják [21].

A műtét az alternatíva, amikor a minimálisan invazív lehetőségek kudarcot vallanak, agresszivitása és a vese parenchima elvesztése miatt. A TSC-ben és angiomyolipomában szenvedő betegek 13% -a radikális (5%) vagy részleges (8%) nephrectomián esik át [35]. A nephrectomiát szelektív embolizáció váltotta fel, tekintettel a vele járó magas veseelégtelenségre [29].

A részleges nephrectomia alkalmazása ezeknél a betegeknél nagyobb, mint a nephrectomia alkalmazása, a vesefunkció megőrzésének célját követve, de csaknem 45% -uknak szüksége lesz egy második részleges nephrectomiára [37] vagy akár egy hátsó radikális nephrectomiára, a jelentős hátsó vérzés vagy vizeletfistula.

Az irányelvek első kezelésként javasolják az mTOR-gátlók megkezdését TSC-vel társult AML-ben szenvedő felnőtteknél, akiknél a szövődmények veszélye fennáll:

o 3 cm-nél nagyobb méret, 50% tüneteket okozhat,

o Mikroanurizmák jelenléte> 5 mm

o Gyors növekedés (> 0,25 cm/év)

o Többszörös vagy kétoldali daganatok jelenléte [7] [10] [21].

A bizonyítékok az angiomyolipomák térfogatának összegében bekövetkezett változás elemzésén alapulnak, ahol a léziók méretének állandó csökkenését bizonyították [38] [39].

Az mTOR-gátlókkal végzett kezelés sikeres volt. Az EXIST-1 vizsgálat eredményei értékelik az everolimus hatékonyságát és tolerálhatóságát, megerősítve azokat. Megakadályozza vagy lassítja a tumor növekedését, megőrzi a veseműködést, csökkenti a jövőbeni embolizációk szükségességét és csökkenti a vérzés gyakoriságát (elmélet szerint megakadályozhatja az érrendszer átalakulását és az aneurysma kialakulását) [39].

Az ajánlott adag napi 10 mg everolimusz a műszaki adatlap szerint, bár az adagot a kezdeti 3-6 ng/ml plazmaszintnek megfelelően lehet beállítani, és 2 hónap alatt 6-10 ng/ml-re növelhető. A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előnye van, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem jelenik meg. Enyhe mellékhatások esetén az adag módosítása általában nem szükséges. Ha dóziscsökkentésre van szükség, az ajánlott dózis körülbelül 50% -kal alacsonyabb, mint a korábban beadott napi dózis. A legalacsonyabb elérhető adag alatti dóziscsökkentés esetén. Meg kell fontolni az adag kétnaponta történő beadását. Az adagokat a kezelés kezdetén ellenőrizni kell, ha a kezelés módosul, a CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok egyidejű alkalmazása miatt, valamint a máj állapotának megváltozása után (Child-Pugh).

Képkövetés: A leggyakoribb a kezelés értékelése a legnagyobb vese elváltozások ütemezett mennyisége és a vese teljes nagysága alapján MRI vagy CT segítségével a rendelkezésre állás szerint [7]. Javasolt az MRI által végzett éves ellenőrzés, amely nagyobb helyet biztosít a stabilitás elérése után.

Mellékhatások (AE): A legtöbb AE megszűnik az adag csökkentése és/vagy a szuszpenzió után. A leggyakoribb AE a szájgyulladás, a szájüregi fekélyek, a csontvelő szuppressziója, a fertőzések, a dyslipidaemia és más anyagcserezavarok.

o A szájgyulladás a leggyakoribb, de nem súlyos szövődmény, visszatérő viselkedéssel és fokozatosan csökkenő intenzitással. Általában dózisfüggő. Kerülni kell az irritáló anyagokat (alkohol, peroxidok, gombaellenes szerek, jód).

o Fertőzések: A kezelés megkezdése előtt vírusmarkert kell kérni. Az aktív hepatitis B-ben szenvedő betegeknek legalább egy héttel a kezelés megkezdése előtt meg kell kezdeniük a profilaxist, és ez a felfüggesztést követően legalább 6 hónapig folytatódik. A tüneti fertőzés minden esetben az everolimuszt abba kell hagyni, és a kezelést az adag felével kell megkezdeni [37]. Ha szisztémás gombainvázió van, a kezelést azonnal le kell állítani.

o Anyagcserezavarok: Cukorbetegség és diszlipidémia: Konszenzusos iránymutatások szerinti kezelés. A sztatinok, a fibrátok vagy az omega-3 alkalmazása ellenjavallat nincs.

o Hipofoszfatémia: A gyógyszer abbahagyása, ha hipofoszfatémia FŐBB PONTOK

- A TSC ritka, örökletes, multiszisztémás betegség, széles fenotípusos spektrummal. Jellemzője a jóindulatú daganatok kialakulása több szervben, amelyet a TSC1 vagy a TSC2 mutációi okoznak.

- Az MR-t a diagnózis idején kell elvégezni. Ezt követően 1-3 évente nyomon követés MRI/Ultrahang segítségével a beteg jellemzőinek megfelelően.

- A BP vérnyomásszabályozásnak az irodában a célvérnyomással 3 cm-nek kell lennie, kezdeti dózisa 10 mg/nap.

- Soha nem szabad elfelejteni, hogy a TSC irányításához több szakember együttműködésére van szükség.