ESA-k iránti

Ingyenes hozzáférésű, frissíthető elektronikus szerződés.
Nefrológiai ismeretek témakör navigátor.

A spanyol Nefrológiai Társaság Nefrológiai Szerkesztõcsoportjának kiadása.
Tekintse meg a S.E.N egyéb kiadványait.

Szerkesztők

Juan Manuel López Gómez, Soraya Abad Estébanez
Gregorio Marañón Általános Egyetemi Kórház. Madrid

A vérszegénység a krónikus vesebetegség (CKD) gyakori szövődménye, amely a glomeruláris szűrési sebesség csökkenésével növekszik, és sok esetben kezelést igényel a 3. és 4. stádiumtól kezdve [1]. Rendszerint normocita és normokróm típusú, normális retikulocitaszámmal rendelkezik, és jól tolerálható a CKD előrehaladott stádiumáig [2]. Nem sokkal a dialízissel történő helyettesítő kezelés megkezdése után az anaemia eléggé súlyosbodik, a hemodialízisben szenvedő betegek 85-90% -ánál általában eritropoézist stimuláló szerekkel (ESA) van szükség [3] [4].

A CKD-vel járó vérszegénység fő oka az eritropoietin (EPO) vese általi nem megfelelő termelése, így bár ennek a hormonnak a szérumszintje hasonló az általános populáció szintjéhez, a hemoglobinszinthez képest aránytalanul alacsony, bemutató.

Az EPO egy 30 400 dalton molekulatömegű glikoprotein, amely a peritubuláris kapillárisok endotélsejtjeiben termelődik, hipoxiára reagálva. A csontvelőben stimulálja a hematopoietikus sorozatot az eritrocita érési folyamatának különböző szintjein.

Az EPO-hiány mellett a CKD-ben a vérszegénységnek más lehetséges okai is vannak, amelyeket (1. táblázat) tükröznek [5]. Fontos kiemelni a vashiányt, mint az EPO csökkenésével járó gyakori tényezőt, különösen antiagregáns vagy antikoaguláns kezelés esetén.

A kezelés nélküli vérszegénység bizonyos esetekben szív- és érrendszeri rendellenességekkel, például bal kamrai hipertrófiával, iszkémiás szívbetegséggel és szívelégtelenséggel társul, amelyek a megnövekedett mortalitással és kórházi ellátási arányokkal társulhatnak [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13], bár egyértelmű ok-okozati összefüggés nem állapítható meg. További lehetséges kapcsolódó tünetek: gyengeség, fáradtság, letargia, alvászavarok, étvágytalanság és csökkent kognitív képességek, valamint az életminőség rosszabb megítélése.

ANEMIA KEZELÉSE

A vese anaemia specifikus kezelése az ESA-k alkalmazása megfelelő vasterápiával együtt, elfelejtve pótolni az étrendi korlátozások, az étvágytalanság és a dialízisveszteségek következtében esetlegesen megjelenő táplálkozási hiányokat.

A kezelés előnyei

Sok esetben a kezelésre adott válasz olyan kedvező, hogy a vérszegénység korrekciója önmagában azt mutatta, hogy a hagyományosan az urémiás állapotnak tulajdonított tünetek közül sok tulajdonképpen vérszegénységnek tulajdonítható, és a korrekció után visszatér.

A vérszegénység javulása a kezelés után olyan kardiovaszkuláris előnyökhöz kapcsolódik, mint a bal kamrai tömeg és a szívteljesítmény csökkenése, valamint az angina alacsonyabb előfordulási gyakorisága, a pangásos szívelégtelenség epizódjai és a kórházi felvételek [14] [15]. A hypoxia javulása elősegíti a perifériás ellenállás növekedését és jobb hemodinamikai toleranciát a hemodialízis során.

Az anaemia kezelés nem kardiovaszkuláris előnyeit a (2. táblázat) tükrözi.

Vasterápia A vashiány fogalma

A vashiány leggyakoribb mechanizmusa a vérveszteség a gyomor-bél szintjén, a dializátorokban és a dialízis vonalakban, valamint az elemzéshez szükséges extrakciókban és a bél vas felszívódási zavarában a H2-blokkolók, a protonpumpa-inhibitorok és a foszfát-kelátok bevitelével kapcsolatban.

A hepepidin a máj által szintetizált fehérje, amely szabályozza a vas bélben történő felszívódását és annak hozzáférhetőségét. Akut fertőzés vagy gyulladás esetén stimulálják a máj szintézisét és megnő a szérumkoncentrációja, amely blokkolja a vas bélfelszívódását és a retikulum endoteliális rendszer szintjén kedvez a szekvestálásának. Ezért gyulladás esetén csökken a vas felhasználása, és ezt a változást elsősorban a hepcidin közvetíti [16].

A vashiány diagnózisa alapvetően a szérum ferritin szintjének és a transzferrin telítettségi indexnek (IST) meghatározásán alapul. A kevésbé használt paramétereket és klinikai jelentőségüket a (3. táblázat) tükrözi. Ha a szérum ferritinkoncentrációja 100 ug/l alatt van, akkor abszolút vashiánynak számít. A ferritin azonban akut fázisú reagensként viselkedhet, és bizonyos helyzetekben rosszul jelzi a vasraktárakat. Ezekben az esetekben megemelkedett szérum ferritinszint, de IST intravénás vas készítményekkel

Enyhe vérszegénység és vashiány esetén orális vaskezeléssel lehet kezdeni a kezelést, lehetőleg vas-sókkal és éhgyomorra, de az emésztési tolerancia általában gyenge, az eredmények pedig gyengék. A közelmúltban a vas-citrát bélfoszfát-kelátként kapható, de emellett ennek a komplexumnak egyidejű hatása van a vaskészletek javításában, jó toleranciával és hatékonysággal, ami új lehetőségeket nyit az orális vasterápia számára [18] [19] [húsz].

Az ESA-val történő kezelés megnöveli a vasigényt, így a napi szájon át bevitt vas mennyisége még napi kiegészítőkkel sem elegendő a megfelelő eritropoezishez. Ezért gyakran parenterális vaspótlásra van szükség [21], amely hatékonyabb, mint a szájon át [22]. Ez az adagolási mód tehát választható orális vas-intolerancia esetén, vagy ha a ferritin és az IST céljait nem érik el.

A (4. táblázat) az intravénás beadás során leggyakrabban használt vas-készítményeket ismerteti. A dextránt ma már nem használják a lehetséges káros hatások miatt. A glükonát, a szacharát és az izomaltozid hasonló hatékonyságú [23] [24]. A glükonát azonban Spanyolországban nem áll rendelkezésre, és a Spanyol Gyógyszerügynökség azt javasolja, hogy ne kezdjék el az izomaltoziddal történő új kezelést a súlyos túlérzékenységi reakciók kockázata miatt. A karboximaltóz lehetővé teszi akár 1000 mg intravénás injekció beadását egyetlen dózisban, körülbelül 15 perc alatt beadva. Különösen érdekes a predialízisben, peritonealis dialízisben, otthoni hemodialízisben vagy transzplantált betegeknél.

Az összes rendelkezésre álló vas-só többé-kevésbé gyakran okozhat allergiás reakciókat, akár anafilaxiát is, ezért a szövődmények hiányának biztosítása érdekében célszerű egy alacsony dózisú és lassú infúziós sebességű kezdeti vizsgálatot beadni.

A kezelés céljai

Tekintettel arra, hogy a vashiány a legfontosabb oka az nem megfelelő válasznak az ESA-kra, az ESA-k megkezdése előtt ajánlatos a vaskészítményekkel kezdeni a kezelést, amíg el nem érik a vaskészlet minimális szintjét. Ezenkívül a IV-es vasterápia csökken az ESA-k iránti igényre [25]. A vasterápiás kezelés megkezdésének megfelelő szintjét hemodializált betegeknél a 3. táblázat mutatja. Peritonealis dialízist vagy predialyzist kapó betegeknél a szérum ferritinnek> 100 ng/dl-nek kell lennie. Kevés bizonyíték áll rendelkezésre a maximálisan ajánlott szintekről, de elvileg ésszerűnek tűnik mérsékelten cselekedni, nem haladva meg a gyulladásos betegek 500 ng/ml szérum ferritinszintjét vagy az IST> 50% -át [26].

A vasterápia káros hatásai

A legjelentősebb hatás az anafilaxiás reakció, bár gyakorisága az új készítményeknél nagyon ritka. Ugyanakkor más negatív hatásokat is leírtak, amelyek összefüggésben vannak az IV-vas szabad gyököket generáló képességével és a lipidperoxidációval. Egyes tanulmányokban az oxidatív stressz és a mortalitás fokozott kockázatát írták le [27], bár ezt más szerzők nem erősítették meg [28] [29]. A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok nemrégiben készült metaanalízisében azonban kimutatták, hogy HD betegeknél az IV nagy vasadagjai nem járnak a halálozás, a fertőzés, a kardiovaszkuláris események és a kórházi kezelés fokozott kockázatával [30].

Erythropoiesis-stimuláló szerek (ESA) jellemzői

A rekombináns EPO (epoetin) három évtizeddel ezelőtti bevezetése, más ESA-k érkezése és széles körű alkalmazása CKD-s betegeknél a vesebetegséget kisebb problémává tette.

Jelenleg Spanyolországban négy elektromos és elektronikus berendezés létezik, amelyeket alapvetően átlagos élettartamuk különböztet meg. Jellemzőit tükrözi (5. táblázat). Minden elektromos és elektronikus berendezés biztonságos és ugyanolyan hatékony, ha a műszaki adatlap szerint használják. Az epoetin esetében a szubkután út hatékonyabb, mint az intravénás út [31]. A darbepoetin-α egy olyan EPA, amely hasonló az EPO-hoz, amelybe 22 sziálsavmolekula épül be, amely módosítja farmakokinetikáját, felezési idejét háromszorozva IV-be beadva. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszik a heti vagy kétheti hatékony adagolást. A piacon a legutóbb bevezetett ESA a CERA (folyamatos eritropoietin receptor aktivátor), amely egy epoetin-β, amelyhez polietilénglikol-csoportot adnak, ami a leghosszabb felezési időt biztosítja, és lehetővé teszi, hogy egyetlen adagban havonta alkalmazzák. . A hosszú távú ESA-k fő előnyei az otthoni betegek, amelyek magukban foglalják a nem dializált CKD-t, az otthoni hemodialízist, a peritonealis dialízist és a vérszegény betegeket, akiknek működőképes veseátültetése van, és mindegyiknél az alkalmazás általában szubkután.

Európában néhány epoetin-bioszimilár kapható, mint például a Retacrit® (epoetin-zeta) vagy a Binocrit® (epoetin-α). A legfrissebb vizsgálatok egyenértékűséget mutatnak a biztonságosságban és a hatásosságban az eredeti molekulákhoz képest [32] [33], míg más vizsgálatokban a bioszimilárok alkalmazása megköveteli a dózis 40% -ra való emelését [34].

Jelenleg más típusú, különböző hatásmechanizmusú ESA-k a klinikai vizsgálatok különböző szakaszaiban vannak.

Hemoglobin cél

Számos olyan klinikai vizsgálat, amelyet dializált és predializált betegeknél fejlesztettek ki, diabetes mellitusszal vagy anélkül, azt sugallják, hogy a normális hemoglobinértékek nem mutatnak releváns klinikai előnyöket, és helyette néhány káros hatással járhatnak [35] [36] [37] [38 ] [39] [40]. Bár más vizsgálatok azt mutatják, hogy a magas hemoglobin-értékek jobb életminőséggel és testmozgási képességgel járnak [41] [42] [43] [44] [45] [46] [47], a vese vérszegénységének korrekciója a normál hemoglobin eléréséig értékek nem ajánlottak.

Ezért a cél hemoglobin továbbra is vita tárgyát képezi, és a klinikai gyakorlati irányelvek nem értenek egyet az elérendő szintekkel. Néhányukban úgy tűnik, hogy a gazdasági és a költségtérítési koncepciók jobban érvényesülnek, mint a klinikai kritériumok, továbbá feltételezzük, hogy minden beteg azonos [48] [49] [50] [51] [52] [53]. Általában a hemoglobin-célértéket egyedileg kell meghatározni, az egyes betegek jellemzőinek, például életkorának, a fizikai aktivitás szintjének, a munkahelyi helyzetnek és a társbetegségnek megfelelően, és általában 10-12 g/dl hemoglobin között kell tartani, soha nem haladva meg a 13 g/dl ESA-val kezelve [54] [55].

Alacsony komorbiditású betegeknél az ESA-kra adott válasz általában jobb, és magasabb hemoglobinszintet ér el alacsony kardiovaszkuláris események kockázatával, valamint jobb túlélési és kórházi ápolási aránnyal [56] [57] [58], míg azok a betegek, akiknek nagy adag ESA-ra van szükségük, magasabb az események aránya és a halálozás kockázata, függetlenül a Hb-szinttől [36] [59]. Szívelégtelenség, iszkémiás szívbetegség, rák vagy cukorbetegség esetén a hemoglobin-céloknak valamivel alacsonyabbnak kell lenniük.

ESA kezelési irányelvek

• Dialízisben szenvedő betegeknél, miután a vaskészletek megteltek, az ESA-kezelést akkor kezdik meg, amikor a hemoglobinszint 10 és 11 g/dl között van. Azonban egyre gyakrabban fordul elő, hogy a dialízisben részesülő betegeknél a CKD előrehaladott stádiumából származó vérszegénységük kezelésére van szükség, ezért csak az adagot kell módosítani. A hemodialízis során az iv. Beadást részesítik előnyben, míg a szubkután utat választják a CKD-ben szenvedő betegeknél. helyettesítő terápia nélkül, peritonealis dialízisen vagy vesetranszplantált betegeknél.

• Hemodialízis esetén az átlagos kezdeti dózis 4000-6000 NE/hét EPO-α vagy EPO-β-ra becsülhető, egy, kétszer vagy háromszor beadva. A darbepoietin-α ekvivalens dózisa 20-30 ug/hét (konverziós faktor 1: 200). A CERA ajánlott adagja a műszaki adatlap szerint 0,6 ug/kg 15 naponta, majd egyszeri havi dupla adagra megy át, bár a klinikai gyakorlatban alacsonyabb adagokkal is el lehet kezdeni. Előrehaladott CKD-ben, peritonealis dialízisben vagy vesetranszplantált betegeknél a szükséges dózis általában alacsonyabb.

• A hematokritot/hemoglobint legalább havonta ellenőrizni kell. Fertőzés vagy akut gyulladásos állapotok esetén a kontrollokat gyakrabban hajtják végre. A vaslerakódásokat mindig az ajánlott értékek felett kell tartani.

• Ha a válasz nem kielégítő, az adag 25-50% -kal növekszik a cél hemoglobin eléréséig, és abban az esetben, ha a Hb> 12 g/dl, az adagok 25% -kal csökkennek

• Vizsgálja meg a hemoglobinszint hirtelen változásának lehetséges okait az ESA dózisának módosítása nélkül, amelyek gyakran interakciós gyulladásos folyamatok vagy vérzés következményei, néha szubklinikai eredmények

• A 200-250 NE/Kg/hétnél nagyobb epoetin-dózisnak vagy ennek megfelelő egyéb hosszú hatású ESA-nak bizonyos típusú rezisztenciára kell utalnia.

• A cél hemoglobin elérése után az adagokat "próbával és hibával" igazítják az anaemia alakulása szerint.

• Kívánatos a stabil hemoglobinszint fenntartása. Variábilitása magasabb mortalitási és kórházi elhelyezkedési arányokkal járt [60] [61]. A variabilitás és a mortalitás közötti kapcsolat azonban nem egyértelmű, mivel ez a mögöttes komorbiditás helyettesítő következménye lehet, és más szerzők nem találták meg [62] [63].

Az ESA kezelés káros hatásai

Az ESA-k alkalmazásának felhalmozott klinikai tapasztalatai nagyon kevés nemkívánatos hatást eredményeztek. A (6. táblázat) foglalja össze a legrelevánsabbakat. A hematokrit növekedése a plazma víz csökkenéséhez vezet, és ez csökkenti a hemodialízis tisztító hatékonyságát. Másrészt a vér viszkozitásának növekedését okozza, ami hozzájárulhat a dializátorok fokozott koagulációjához, különösen ha hígítás utáni hemodiafiltrációs technikákat alkalmaznak.

Elszigetelt esetekben a vérnyomás emelkedését írták le a hemoglobinszint gyors emelkedésével összefüggésben. Az érintett mechanizmusok nem egyértelműek, bár különböző lehetőségeket javasoltak, amelyeket a (7. táblázat) [64] [65] tükröz. Nem kontrollált artériás hipertónia esetén az ESA-k használata nem javasolt.

Jelenleg a tiszta vörösvértest aplasia kivételes szövődmény, amelyet az ESA-k elleni specifikus IgG-típusú antitestek megjelenése okoz. Ennek eredménye súlyos hyporegeneratív vérszegénység, nagyon alacsony retikulocitaszint és a vörösvérsejt-prekurzorok szinte teljes hiánya a csontvelőben. A 90-es évek végén az előfordulása hirtelen megnőtt, ami összefüggött az epoetin-α gyártási folyamatának néhány változásával, és ami különösen szembetűnő volt, amikor szubkután adták be. [66].

Alacsony válasz az elektromos és elektronikus berendezésekre

Általánosságban elmondható, hogy a különböző ESA-kra adott válasz betegenként nagyon változó, de ha a hemoglobin nem növekszik a várt módon, az ESA-val végzett kezelés után feltételezni kell egy interakciós folyamatot vagy valamilyen táplálékhiányt, amely megváltoztatja a választ. Az elektromos és elektronikus berendezésekre adott elégtelen válasz leggyakoribb okait a 8. táblázat sorolja fel.

Jelenleg nincs pontosan meghatározva az elektromos és elektronikus berendezésekkel szembeni hiporszponzivitás. Az objektív dózis/válasz kritérium megállapításához azonban az epoetin IU/kg/hét/hét (vagy más ESA-nak megfelelő) és a Hb-koncentráció g/dl közötti hányadosát használták, amelyet eritropoetikusnak neveznek. ellenállási index. Ez a kapcsolat lehetővé teszi azon betegek azonosítását, akiknek a válasza gyenge, ha útmutatásként az index nagyobb, mint heti 25-30 NE epoetin/kg kg/g/dl vagy más ESA ekvivalens dózisa.

Az ESA-k iránti hiperszponzivitás magasabb kardiovaszkuláris események mortalitásával és arányával jár [56] [57] [58] [67], valószínűleg a mögöttes komorbiditás következményeként. Előfordulhat, hogy a hiporszponzivitás oka teljesen tünetmentes lehet, és meg kell vizsgálni az esetleges kapcsolódó társbetegség tényezőket. Valójában a TREAT-vizsgálat szubbanalízisében a magas hemoglobin-csoportba sorolt ​​betegek közül azok voltak a legmagasabb események, akiknek az ESA-k iránti hiperszenzitivitása volt [58]. Ugyanakkor továbbra is a vashiány a leggyakoribb oka az elégtelen válasznak, majd a többszörös eredetű gyulladásos állapotok következnek.

Egyéb terápiás intézkedések.

Folsav- vagy B12-vitamin-kiegészítők ajánlottak, ha a szérumszint csökken; A C-vitamin vagy az L-karnitin kiegészítők nem ajánlottak, és az androgének használata nem indokolt lehetséges mellékhatásaik miatt.

Hemodializált betegeknél ultratiszta víz, biokompatibilis anyagok, megfelelő dózisú heparin alkalmazása annak elkerülése érdekében, hogy a dializátorok ismételten hematikus maradványok maradjanak, valamint a vérvizsgálatokhoz szükséges phlebotomiák minimalizálása segíthet az ESA-k optimalizálásában.

A lehető legnagyobb mértékben kerülje a vérátömlesztést, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a veseátültetés lehetősége van, bár az ESA nagy dózisára adott gyenge válasz esetén az ESA dózisának további növelése előtt meg kell fontolni a periodikus transzfúzió lehetőségét.