orális

Ingyenes hozzáférésű, frissíthető elektronikus szerződés.
Nefrológiai ismeretek témakör navigátor.

A spanyol Nefrológiai Társaság Nefrológiai Szerkesztõcsoportjának kiadása.
Tekintse meg a S.E.N egyéb kiadványait.

Szerkesztők

Francisco angyali franczia

Lara belmar vega

Nefrológiai szolgálat. Marqués de Valdecilla Egyetemi Kórház. Santander (Spanyolország)

Krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegek vérzéssel és trombotikus hajlamokkal rendelkeznek, ezért az AF esetén antikoaguláció indikációja összetett. Az AF a leggyakoribb krónikus szívritmuszavar, különösen a tromboembólia és az ischaemiás stroke a legfontosabb szövődmény. Az elmúlt években olyan új orális antikoaguláns gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek a klasszikus K-vitamin antagonistákkal (VKA) szemben a sztrók, a szisztémás embolia és a vérzés kockázatának megelőzésében fölényt mutattak, hatékony alternatívát jelentve számukra.

A CKD-ben szenvedő betegek a napi klinikai gyakorlatban nehezen megoldható problémát jelentenek. Egyrészt vérzéses hajlamuk van az elsődleges vérzéscsillapítás megváltozása, a vérlemezke-diszfunkció következménye és a vérlemezke-subendothelium kölcsönhatás megváltozása következtében [1], másrészt több tényező által motivált trombotikus hajlam. endotheliális károsodás, a koagulációs faktorok növekedése és a fibrinolitikus fehérje kimerülése [2]. Ezért az antikoaguláció javallata a pitvarfibrillációval szemben összetett, és még inkább az új orális antikoagulánsok megjelenésével szemben, amelyek különböznek vese farmakokinetikájukban.

A hozzájárulás célja az antikoagulációval kapcsolatos döntések tisztázása olyan betegeknél, akiknél CKD-ben pitvarfibrilláció alakul ki, és melyik lenne a legjobb antikoaguláns gyógyszer minden esetben.

A pitvarfibrilláció epidemiológiája és hajlamosító tényezői CKD-ben

A pitvarfibrilláció (AF) a leggyakoribb krónikus szívritmuszavar, és prevalenciája CKD-ben 10-20-szor magasabb, mint az általános populációban [3]. Valójában az AF és a CKD nagyon gyakran esik egybe: az AF-ben szenvedő betegek egyharmada szenved CKD-vel, a CKD-s betegek 15% -a pedig úgy tűnik, hogy van AF [4]. A Holterrel vizsgált hemodializált betegeknél az AF gyakorisága eléri a 27% -ot. Nincsenek pontos adatok a nem dializált CKD-s betegekről (1. táblázat)

A CKD-s betegeknél az AF ilyen nagy gyakoriságára hajlamosító tényezők kardiovaszkuláris betegségekkel társulnak. A CKD-ben szenvedő betegeknél magas a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának kockázata, és ezzel egyidejűleg és ellenkező irányban a CKD előfordulása magasabb a szív- és érrendszeri betegségben szenvedőknél, mint az általános populációban, ami rosszabb prognózissal jár. Konkrétan olyan tényezők, mint: vaszkuláris és szelepi meszesedés, bal kamrai hipertrófia, hidroelektrolit-változások a dialízis során és a renin-angiotenzin-rendszer (RAAS) hiperaktivitása hajlamosak az AF megjelenésére. A közelmúltban egy tanulmány pontosan kimutatta, hogy a RAAS ACEI-vel és/vagy ARA2-vel történő gátlása hatékony a dialízisben szenvedő betegek elsődleges megelőzésében [5].

A stroke kockázata CKD-ben

A stroke jelenléte egyértelműen növeli a halálozást a CKD-ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a CKD-s betegekével [13].

A stroke kockázata CKD-ben AF-szel. CHA2DS2-VASc index

Szolgáltatásunkban az agyvérzéssel összefüggő tényezők közé tartozik a cukorbetegség, a szívinfarktus vagy az angina pectoris, a magas vérnyomás, az intermittáló arteriosclerosis/claudication, valamint a HD előtti agyi érrendszeri baleset [7]. Az AF-t azonban nem társult tényezőként találtuk, mint más újabb munkákat [14], hanem valószínűleg azért, mert nem különböztette meg az iszkémiás stroke-ot a vérzéses stroke-tól. Az American Heart Association 2014. évi klinikai gyakorlati irányelveiben [15] a pitvarfibrillációban szenvedő betegek stroke-kockázatának felmérésére a CHA2DS2-VASc indexet (1B) ajánlják. Láthatjuk, hogy a legtöbb vesebetegnek magas a stroke kockázata (2. táblázat).

Vérzés kockázata CKD-ben. HAS-BLED index

Ismét láthatjuk, hogy a vesebetegeknél magas a vérzés kockázata a HAS-BLED pontszám alapján (3. táblázat).

Antikoagulációs kritériumok AF-ben szenvedő betegeknél

Amellett, hogy megpróbálja visszaállítani a sinus ritmust azokban az esetekben, amikor ez indokolt, vagy a szívritmus szabályozására tartós vagy állandó AF-ben szenvedőknél, az embolikus jelenségek megelőzésének mindkét stratégiát kísérnie kell.

A klasszikus antikoagulánsok par excellence a K-vitamin antagonisták (VKA). A VKA-val végzett antikoaguláns terápia 67% -kal csökkenti a stroke kockázatát, és 26% -kal csökkenti a minden okból eredő halálozást [18]. Farmakokinetikai és farmakodinamikai profilját azonban jelentősen befolyásolja a többszörös gyógyszerkölcsönhatás és a genetikai polimorfizmus, valamint az étrendi K-vitamin bevitele. Emiatt szükség van a 2–3 közötti nemzetközi normalizált arány (INR) gyakori monitorozására, valamint folyamatos klinikai megfigyelésre és betegképzésre, ami a betegek és az orvosok számára erőfeszítést jelent és költséges az egészségügyi rendszer számára [19]. Az az idő, amikor a betegek terápiás tartományban vannak, befolyásolják a gyógyszer eredményét, oly módon, hogy az idő 70% -ának csökkenése a stroke kockázatát egyötödével csökkenti, összehasonlítva azokkal, akik csak az idő 30% -át teszik ki. A vérzés, a halál és a szívinfarktus kockázata szintén csökken [20].

Két nemrégiben készült Cochrane-értékelés az orális antikoagulánsok hatásait vizsgálja a stroke megelőzésében [21]. Azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében korábban nem volt stroke, a sintrom-kezelés INR-értékekkel 2-3 között csökkenti a stroke és a halál epizódjait a nonvalvularis AF-ben szenvedő betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében insult volt, a klasszikus orális antikoagulánsok hatékonyabban voltak képesek megelőzni a visszatérő stroke-ot és a fő érrendszeri eseményeket, mint a thrombocyta-gátlók. Az antikoagulánsok azonban a súlyos extracranialis vérzés jelentősen megnövekedett kockázatával jártak [22]. Az American Heart Association (AHA) 2014-es klinikai gyakorlati irányelveiben nem valvularis AF-ben szenvedő, korábbi stroke-ot, átmeneti ischaemiás epizódot vagy CHA2DS2-VASc pontszámot meghaladó vagy egyenlő 2-es ponttal rendelkező betegek számára ajánlott orális antikoagulánsok alkalmazása: warfarin INR-rel 2 -3 (A bizonyíték), dabigatrán (B bizonyíték), rivaroxaban (B bizonyíték) vagy apixaban (B bizonyíték)

Antikoagulációs kritériumok AF-ben és előrehaladott CKD-ben szenvedő betegeknél. Vita

A CKD-ben szenvedő betegek tekintetében az AHA irányelvek a következő kifejezéseket határozzák meg:

Nem szelepes AF és CHA2DS2-VASc pontszám = 2 vesefunkcióval rendelkező betegeknél Új orális antikoagulánsok (NOAC)

Az elmúlt években a kutatások új orális antikoaguláns gyógyszerek (NOAC) kifejlesztésére összpontosítottak, széles terápiás határokkal, csekély változékonysággal, rögzített dózisban adhatók be, anélkül, hogy rövid felezési ideje és farmakokinetikai tulajdonságai miatt kontrollokat kellene alkalmazni. farmakodinámiás, kevés interakcióval és változó mértékű vese eliminációval. A NOAC-ok fő hátrányaként jelezzük, hogy jelenleg nincsenek olyan specifikus szerek, amelyek visszafordítanák az antikoaguláns hatást, bár bejelentik az antidotumok következő megjelenését mindegyiknél [30]. A másik nagy hátrány, hogy a NACO-k drágábbak, mint az AVK-k. Költségük azonban az új gyógyszerek piacra kerülése előtt csökken, és a tromboembóliás események alacsonyabb kockázata és a vérzés kockázata jövedelmező alternatívát jelent a VKA-hoz képest.

Jelenleg létezik közvetlen trombininhibitor (dabigatran) és három közvetlen aktivált X-faktor inhibitor (rivaroxaban, apixaban és edoxaban), jóváhagyott javallatokkal a profilaxis és antitrombotikus kezelés kezelésére különböző helyzetekben [31], amelyek előnyös kockázatot mutattak ki különféle helyzetekben. klinikai állapotok, ahol antikoaguláció javallt. Ezeknek a közvetlen hatású NOAC-oknak a K-vitamin antagonisták alkalmazásának előnyeivel és hátrányaival van összefüggésben, de talán az egyik legérdekesebb szempont a tisztázáshoz, hogy ezeket CKD-s betegeknél alkalmazzák.

Az új közvetlen Xa-gátlók, például a Darexaban (YM150) jelenleg a kutatás II. Vagy magasabb fázisában vannak; Betrixaban (PRT054021), amelynek farmakológiai profilja minimális vese clearance-t és máj metabolizmust, valamint hosszú felezési időt mutat [32]; TAK-442; LY-517717 és Eribaxabán. Hasonlóképpen egy új orális trombininhibitort, az AZD0837-et is vizsgálnak.

A NOAC-k ugyanazokkal a relatív ellenjavallatokkal és óvintézkedésekkel rendelkeznek, mint bármely antitrombotikus gyógyszer, amelyek összefoglalhatók azokban a helyzetekben, ahol a beteg vérzéses kockázata megnő. A hatóanyaggal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenységi eseteken kívül ellenjavallt aktív vérzésben vagy betegségben szenvedő betegeknél, ha a súlyos vérzés jelentős kockázati tényezőjének tekintik őket. Ezenkívül ezeknek a gyógyszereknek egyikét sem tesztelték gyermekpopulációban, és természetesen terhes nőknél vagy a laktációs időszak alatt. (4. táblázat) és (5. táblázat) a négy fő vizsgálat főbb jellemzőit foglalják össze, amelyek összegyűjtik ezen NOAC-k hatékonyságának klinikai bizonyítékait.

A hatékonyság és a biztonság bizonyítékai

Kereskedelmi forgalomba hozatala és többéves felhasználása után számos tanulmány jelent meg a való életben való hatékonyságáról és biztonságosságáról, amelyek többsége megerősíti a vizsgálatok következtetéseit, amelyek alátámasztják ezen NOAC-ok klinikai bizonyítékait.

A II. És a III. Fázisban végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok 12 vizsgálatának metaanalízise, ​​amelyben az NOAC-okat hasonlították össze a VKA-val NVAF-ban szenvedő betegeknél, összesen 54 875 beteg közül, a NOAC-oknak tulajdonították a teljes mortalitás, a kardiovaszkuláris mortalitás és a stroke jelentős csökkenését és szisztémás embólia. Hasonlóképpen kevesebb súlyos vérzést és az intracranialis vérzés jelentős csökkenését találták, a miokardiális infarktusok számában nem volt szignifikáns különbség [39].

Miller és mtsai [40] szisztematikus áttekintése és metaanalízise a NOAC-ok csökkentett kockázatát jelöli az összes stroke és szisztémás embólia, ischaemiás és azonosítatlan stroke, hemorrhagiás stroke, mind halálozási és érrendszeri mortalitás szempontjából. Az intracranialis vérzés alacsonyabb kockázatával is társultak. A súlyos vérzéssel és a gyomor-bélrendszeri vérzéssel kapcsolatos adatok azonban nem voltak meggyőzőek.

Az alcsoport-elemzésben nincs utalás a gyermekpopulációra, és természetesen terhes nőkre vagy a laktációs periódusra. Pancholy és mtsai [45] végzett nemi metaanalízis a NOAC-ok nettó klinikai előnyére utal a warfarinnal szemben az NVAF-ban szenvedő nők kezelésében. Korábbi stroke-TIA-val vagy tüneti szívelégtelenségben szenvedő vagy anélkül szenvedő betegek csoportjain végzett egyéb vizsgálatok, amelyek a stroke és a szisztémás embólia csökkentésének hatékonyságának elsődleges célkitűzésével, a D150 felsőbbrendűségével igazolódtak, míg a D110, az apixaban és a Rivaroxaban nem voltak alacsonyabb szintűek a warfarinra, ami összhangban állt a korábbi fő tanulmányokban [46] [47] [48] .

NACO-k a CKD-ben

A vesebetegség jelenléte a szív- és érrendszeri betegségek független rizikófaktoraként szerepel [49]. Valójában azok a CKD-s betegek aránya, akik a nyomon követés során kardiovaszkuláris szövődmények miatt halnak meg, sokkal magasabb, mint azok, akik vesepótló terápiára lépnek át [50]. Az antikoagulánsok hatékonyságának megismerése egyik problémája a CKD-s betegeknél az, hogy az előrehaladott CKD-stádiumúakat a fő vizsgálatok során a vesék jelentős mértékű kiválasztódása miatt általában kizárták (dabigatran, 80%; rivaroxaban 1/3 közvetlenül módosítatlan hatóanyag, valamint a fennmaradó 2/3 fele, az apixaban és az edoxaban esetében 25%, illetve 35%).

A NOAC-ok egyikét sem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek ACr = 15 ml/perc. A RE-LY vizsgálat nem tartalmazott súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeket (ACr összehasonlítás a NOAC-k között. Kiválasztási kritériumok

Közvetlen összehasonlító vizsgálatok hiányában ezek a NOAC-ok. Az egyik vagy másik kiválasztása attól függ, hogy az orvos hogyan érzékeli az előnyöket az egyes vizsgálatokban, a szabályozó ügynökségek által elfogadott konkrét ajánlásoktól és mindenekelőtt a különböző finanszírozási ügynökségek által bevezetett (szükséges) gazdasági korlátozásoktól, amelyek itt szerepelnek a beteg vásárlóereje. Ferreira és munkatársai [53] nemrégiben végzett 23 vizsgálatának szisztematikus áttekintése arra a következtetésre jutott, hogy a NOAC-k költséghatékonyak a stroke megelőzésében az AF-ben, és az edoxaban elemzése nélkül - tekintettel a legutóbbi jóváhagyására - úgy tűnik, hogy az apixaban a legköltséghatékonyabb, dabigatrán és rivaroxaban. Mindazonáltal, figyelembe véve a különböző elemzési modellek korlátait, és amíg további vizsgálatokat nem végeznek, ezeket az eredményeket kellő óvatossággal kell meghozni.

Az AF a leggyakoribb krónikus szívritmuszavar, és annak előfordulása CKD-ben 10-20-szor magasabb, mint az általános populációban, az ischaemiás stroke gyakoriságának növekedésével a vesefunkció csökkenésével.

Csökkenti-e a VKA a stroke és a minden okból eredő halálozás kockázatát? Farmakokinetikai és farmakodinamikai profilját azonban jelentősen befolyásolja a többszörös gyógyszerkölcsönhatás és a genetikai polimorfizmus, valamint az étrendi K-vitamin bevitele.

A széles terápiás határ mellett a NOAC-k csekély mértékben variálhatók, gyors a hatásuk kezdete és rövid a felezési ideje, és rögzített dózissal is alkalmazhatók-e anélkül, hogy farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságaik miatt monitorozásra lenne szükségük. kevés kölcsönhatás és változó mértékű vese elimináció.

Van-e jelenleg közvetlen trombininhibitor (dabigatran) és három közvetlen aktivált X-faktor inhibitor (rivaroxaban, apixaban és edoxaban), jóváhagyott javallatokkal a stroke és a szisztémás embolia megelőzésére NVAF-ban szenvedő felnőtt betegeknél.

30 A 30 és 50 ml/perc közötti hézagok esetén csökkenteni kell a dabigatrán (ha magas a vérzés kockázata) és a rivaroxaban adagját, és nem szükséges csökkenteni az adagot apixabannal és edoxabannal. 15-29 ml/perc közötti hézag esetén a Dabigatran ellenjavallt, a rivaroxaban és az edoxaban nem igényel módosítást, míg az apixaban igen. 15 ml/perc alatti hézag esetén a NOAC-értékek egyike sem szerepel.

Jelenleg nincs olyan speciális szer, amely visszafordítaná a NOAC-k antikoaguláns hatását, ami kényelmetlen műtétet vagy súlyos vérzést igénylő betegek számára. Az ellenszereket mindegyikükre 2016 folyamán jelentik be

NACO-k, drágábbak, mint az AVK. Költsége azonban csökken az új gyógyszerek piacra kerülésével. A thromboemboliás események alacsonyabb kockázata és a vérzés kockázata azonban költséghatékony alternatívát jelent a VKA-hoz képest